非アルコール性脂肪肝疾患におけるインスリン抵抗性：症例対照研究

研究の目的：

今日まで、非アルコール性脂肪肝疾患 (NALFD) におけるインスリン抵抗性 (IR) を評価する症例対照研究は発表されていません。 IR は、年齢、性別、BMI が一致した非糖尿病の対照被験者 (健康な被験者と非肝硬変、非脂肪肝疾患の被験者の両方) と比較して、NAFLD の特徴であると仮定します。 次の目的は、この中心的な仮説をテストします。

具体的な目的 1: NAFLD 患者の静脈内耐糖能試験と Bergman の最小モデリングを使用して、対応する対照 (健康な人と非脂肪性肝炎の患者) と比較して、IR とインスリンクリアランスを測定します。 この目的は、健康な肝臓 (非脂肪肝) と比較して、脂肪肝の発症に IR が必要であるという仮定をテストします。 また、非脂肪性肝炎の患者と比較して、NAFLD では IR が交絡因子 (肝クリアランス障害) として存在しないという仮定をテストします。

特定の目的 2: 対応するコントロールと比較して、IR が脂質代謝のパラメーターの変化に関連しているかどうかを判断します。 この目的は、IR（存在する場合）がNAFLDの異常な脂質パラメーターに関連しているかどうか、または脂肪肝の存在に関係なく観察できるかどうかに対処します。

特定の目的 3: 末梢単核細胞 (PBMC) の炎症反応および関連する肝細胞のミトコンドリアの微細構造に対する IR および脂質代謝の異なる効果と酸化ストレスの測定を測定します。 酸化ストレスの増加と生体エネルギー障害は肝臓の脂肪変性に関連しているため、この目的は、IR および/または脂肪変性が炎症反応の障害と対照と比較した酸化ストレスの増加をもたらすかどうかに対処します。 自然免疫応答の変化は、肥満、IR、および/または慢性肝炎と相関すると考えられる炎症指数を測定することによって決定されます。1) インターロイキン (IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、 IL-18) 2) C 反応性タンパク質、3) TNF-a および TGF-B、4) IFN-A および IFN-g、5) アディポネクチン。 酸化ストレスの変化は、酸化ストレスと損傷の重要な指標を測定することによって決定されます。 これらには、a) 還元型および酸化型グルタチオン (GSH および GSSG);酸化/還元状態)、b) マロンジアルデヒド (MDA; 脂質過酸化)、c) ニトロチロシン (損傷なし)、および d) 8OHdG および 8OHG (DNA 損傷)。

背景と意義：

肥満、糖尿病、高トリグリセリド血症、高血圧、および冠状動脈性心臓病は、IR 症候群または NAFLD1-12 を持つ個人に共通の表現型を構成します。 さらに、NAFLD に特徴的な肝脂肪症、線維症、および肝硬変も、IR 3-7 の患者によく見られる組織学的所見です。 一緒に、これらのデータは、NAFLD と IR が因果関係があるかどうかという疑問を投げかけます。 この概念の支持は、耐糖能障害がない場合でも、IR が NAFLD の強力な独立した予測因子である可能性があるという最近の観察に由来しています 13。 さらに、NAFLD は正常血糖の痩せた被験者 (BMI が 25 を超える) に発生すると報告されているため 14, 15、NAFLD は早期の症状であり、IR の結果である可能性があると仮定することは合理的です。 酸化ストレスの増加は、肥満関連メタボリック シンドロームの重要な病原性メカニズムです 16。 脂肪の蓄積は、ヒトとマウスの全身酸化ストレスと相関していました。 ただし、対照と比較して、NAFLD 患者のメタボリック シンドロームの誘因としての酸化ストレスの増加はまだ調査されていません。 さらに、サイトカインによる炎症反応の障害は、広範囲の肥満にわたって体格指数と相関することが示されており、肝脂肪症を媒介し、および/または肝細胞のミトコンドリア機能障害につながる可能性があります 17, 18. NAFLD が酸化ストレスの増加に起因するかどうかの識別/または自然免疫応答の異常は、肥満関連肝疾患の潜在的に有用な治療標的を特定する上で不可欠です。