Инсулинорезистентность при неалкогольной жировой болезни печени: исследование случай-контроль

Цель исследования:

На сегодняшний день не опубликовано ни одного исследования случай-контроль, оценивающего инсулинорезистентность (ИР) при неалкогольной жировой болезни печени (НАЛБП). Мы предполагаем, что ИР характерна для НАЖБП по сравнению с возрастом, полом, недиабетическим ИМТ и контрольными субъектами, как здоровыми, так и теми, у кого нет цирроза и стеатоза печени. Следующие цели проверяют эту центральную гипотезу:

Конкретная цель 1: Измерить ИР и клиренс инсулина с помощью внутривенного теста на толерантность к глюкозе и минимального моделирования Бергмана у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой (здоровые и пациенты с нестеатотическим гепатитом). Эта цель проверяет постулат о том, что ИР необходим для развития стеатоза печени по сравнению со здоровой (без стеатоза печенью). Это также проверит постулат о том, что ИР не присутствует в качестве искажающего фактора (нарушение печеночного клиренса) при НАЖБП по сравнению с пациентами с нестеатотическими формами гепатита.

Конкретная цель 2: определить, связана ли ИР с измененными параметрами метаболизма липидов по сравнению с контрольной группой. Эта цель касается того, связана ли ИР (если она присутствует) с аномальными липидными параметрами при НАЖБП или ее можно наблюдать независимо от наличия стеатоза печени.

Конкретная цель 3: Измерить дифференциальные эффекты ИР и метаболизма липидов на воспалительную реакцию периферических мононуклеарных клеток (PBMC) и связанную с ней митохондриальную ультраструктуру гепатоцитов и показатели окислительного стресса. Поскольку повышенный окислительный стресс и биоэнергетическая недостаточность связаны со стеатозом печени, эта цель будет касаться того, приводят ли ИР и/или стеатоз к нарушению воспалительной реакции и усилению окислительного стресса по сравнению с контрольной группой. Изменения врожденного иммунного ответа будут определяться путем измерения индексов воспаления, которые, как считается, коррелируют с ожирением, ИР и/или хроническим гепатитом: 1) интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, IL-18) 2) С-реактивный белок, 3) TNF-a и TGF-B, 4) IFN-A и IFN-g и 5) адипонектин. Изменения окислительного стресса будут определяться путем измерения ключевых показателей окислительного стресса и повреждения. К ним относятся: а) восстановленный и окисленный глутатион (GSH и GSSG); статус окисления/восстановления), b) малоновый диальдегид (MDA; перекисное окисление липидов), c) нитротирозин (повреждение NO) и d) 8OHdG и 8OHG (повреждение ДНК).

Предыстория и значение:

Ожирение, диабет, гипертриглицеридемия, гипертония и ишемическая болезнь сердца представляют собой фенотип, общий для лиц с синдромом ИР или НАЖБП 1-12. Кроме того, стеатоз, фиброз и цирроз печени, характерные для НАЖБП, также являются частыми гистологическими находками у пациентов с ИР 3–7. Вместе эти данные ставят вопрос о том, связаны ли НАЖБП и ИР причинно-следственной связью. Поддержка этой точки зрения исходит из недавних наблюдений, что ИР может быть сильным, независимым предиктором НАЖБП, даже при отсутствии непереносимости глюкозы 13. Более того, поскольку сообщалось, что НАЖБП возникает у худых людей (ИМТ выше 25) с нормогликемией [14, 15], разумно предположить, что НАЖБП может быть ранним проявлением и следствием ИР. Повышенный окислительный стресс является важным патогенетическим механизмом метаболического синдрома, связанного с ожирением. Накопление жира коррелирует с системным окислительным стрессом у людей и мышей. Однако усиление оксидативного стресса как инициатора метаболического синдрома у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой еще не исследовано. Кроме того, было показано, что нарушение воспалительной реакции, вызванной цитокинами, коррелирует с индексом массы тела при широком диапазоне ожирения и может опосредовать стеатоз печени и/или приводить к митохондриальной дисфункции в гепатоцитах 17, 18. Определение того, связана ли НАЖБП с повышенным окислительным стрессом и / или аномалии врожденного иммунного ответа были бы необходимы для выявления потенциально полезных терапевтических мишеней для заболеваний печени, связанных с ожирением.