Insulinresistens vid icke-alkoholisk fettleversjukdom: en fallkontrollstudie

Syftet med studien:

Hittills har ingen fallkontrollstudie som utvärderar insulinresistens (IR) vid icke-alkoholisk fettleversjukdom (NALFD) publicerats. Vi antar att IR är karakteristiskt för NAFLD jämfört med ålder, kön, icke-diabetiska BMI-matchade kontrollpersoner, både friska och de med icke-cirrotisk, icke-steatotisk leversjukdom. Följande syften testar denna centrala hypotes:

Specifikt mål 1: Mät IR- och insulinclearance med intravenös glukostoleranstestning och Bergmans Minimal Modeling hos patienter med NAFLD jämfört med matchade kontroller (friska och de med icke-steatotisk hepatit). Detta mål testar postulatet att IR är nödvändigt för utvecklingen av leversteatos jämfört med friska (icke-steatotiska lever). Det kommer också att testa postulatet att IR inte är närvarande som en störande faktor (nedsatt leverclearance) i NAFLD jämfört med de med icke-steatotiska former av hepatit.

Specifikt mål 2: Bestäm om IR är associerat med förändrade parametrar för lipidmetabolism jämfört med matchade kontroller. Detta mål tar upp huruvida IR (om närvarande) är associerad med onormala lipidparametrar i NAFLD eller kan observeras oavsett förekomsten av leversteatos.

Specifikt mål 3: Mät de olika effekterna av IR och lipidmetabolism på perifer mononukleär cell (PBMC) inflammatorisk respons och den associerade hepatocytmitokondriella ultrastrukturen och mätningar av oxidativ stress. Eftersom ökad oxidativ stress och bioenergetisk misslyckande har associerats med leversteatos, kommer detta mål att ta itu med huruvida IR och/eller steatos resulterar i försämrad inflammatorisk respons och ökad oxidativ stress jämfört med kontroller. Förändringar i det medfödda immunsvaret kommer att bestämmas genom att mäta inflammatoriska index som tros korrelera med fetma, IR och/eller kronisk hepatit: 1) interleukiner (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) C-reaktivt protein, 3) TNF-a och TGF-B 4) IFN-A & IFN-g, och 5) adiponektin. Förändringar i oxidativ stress kommer att bestämmas genom att mäta nyckelindex för oxidativ stress och skada. Dessa inkluderar, a) reducerat och oxiderat glutation (GSH och GSSG); oxidations-/reduktionsstatus), b) malondialdehyd (MDA;lipidperoxidation), c) nitrotyrosin (NO skada) och d) 8OHdG och 8OHG (DNA-skada).

Bakgrund och betydelse:

Fetma, diabetes, hypertriglyceridemi, hypertoni och kranskärlssjukdom utgör en fenotyp som är vanlig för individer med antingen IR-syndromet eller NAFLD1-12. Dessutom är leversteatos, fibros och cirros karakteristiska för NAFLD också frekventa histologiska fynd hos patienter med IR 3-7. Tillsammans väcker dessa data frågan om NAFLD och IR är kausalt associerade. Stöd för denna uppfattning härrör från nya observationer att IR kan vara en stark, oberoende prediktor för NAFLD, även i frånvaro av glukosintolerans 13. Dessutom, eftersom NAFLD har rapporterats förekomma hos magra patienter (BMI större än 25) med normoglykemi 14, 15, är det rimligt att postulera att NAFLD kan vara en tidig manifestation och en konsekvens av IR. Ökad oxidativ stress är en viktig patogen mekanism för fetma-associerat metabolt syndrom 16. Fettansamling korrelerade med systemisk oxidativ stress hos människor och möss. Ökad oxidativ stress som anstiftare av det metabola syndromet hos patienter med NAFLD jämfört med kontroller har dock ännu inte undersökts. Dessutom har nedsatt cytokinmedicinerat inflammatoriskt svar visat sig korrelera med kroppsmassaindex över det breda intervallet av fetma och kan mediera leversteatos och/eller leda till mitokondriell dysfunktion i hepatocyter 17, 18. Att urskilja om NAFLD kan tillskrivas ökad oxidativ stress och /eller abnormiteter i det medfödda immunsvaret skulle vara absolut nödvändigt för att identifiera potentiellt användbara terapeutiska mål för fetma-associerad leversjukdom.