Insulineresistentie bij niet-alcoholische leververvetting: een case-control-onderzoek

Doel van de studie:

Tot op heden is er geen case-control studie gepubliceerd die de insulineresistentie (IR) bij niet-alcoholische leververvetting (NALFD) evalueert. We veronderstellen dat IR kenmerkend is voor NAFLD in vergelijking met leeftijd, geslacht, niet-diabetische BMI-gematchte controlepersonen, zowel gezonde als degenen met niet-cirrotische, niet-steatotische leverziekte. De volgende doelen testen deze centrale hypothese:

Specifiek doel 1: IR en insulineklaring meten met behulp van intraveneuze glucosetolerantietests en Bergman's Minimal Modeling bij patiënten met NAFLD in vergelijking met gematchte controles (gezond en patiënten met niet-steatotische hepatitis). Dit doel test het postulaat dat IR noodzakelijk is voor de ontwikkeling van hepatische steatose in vergelijking met gezonde (niet-steatotische levers). Het zal ook het postulaat testen dat IR niet aanwezig is als verstorende factor (verminderde hepatische klaring) bij NAFLD in vergelijking met die met niet-steatotische vormen van hepatitis.

Specifiek doel 2: Vaststellen of IR geassocieerd is met gewijzigde parameters van het lipidenmetabolisme in vergelijking met gematchte controles. Dit doel richt zich op de vraag of IR (indien aanwezig) geassocieerd is met abnormale lipideparameters in NAFLD of kan worden waargenomen ongeacht de aanwezigheid van leversteatose.

Specifiek doel 3: Het meten van de differentiële effecten van IR en vetmetabolisme op de ontstekingsreactie van perifere mononucleaire cellen (PBMC's) en de geassocieerde mitochondriale ultrastructuur van hepatocyten en metingen van oxidatieve stress. Aangezien verhoogde oxidatieve stress en bio-energetisch falen in verband zijn gebracht met hepatische steatose, zal dit doel nagaan of IR en/of steatose resulteert in een verminderde ontstekingsreactie en verhoogde oxidatieve stress in vergelijking met controles. Veranderingen in de aangeboren immuunrespons zullen worden bepaald door ontstekingsindices te meten waarvan wordt aangenomen dat ze correleren met obesitas, IR en/of chronische hepatitis: 1) interleukinen (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) C-reactief proteïne, 3) TNF-a en TGF-B 4) IFN-A & IFN-g, en 5) adiponectine. Veranderingen in oxidatieve stress zullen worden bepaald door de belangrijkste indices van oxidatieve stress en schade te meten. Deze omvatten: a) gereduceerd en geoxideerd glutathion (GSH en GSSG); oxidatie/reductiestatus), b) malondialdehyde (MDA;lipideperoxidatie), c) nitrotyrosine (GEEN schade), en d) 8OHdG en 8OHG (DNA-schade).

Achtergrond en betekenis:

Obesitas, diabetes, hypertriglyceridemie, hypertensie en coronaire hartziekte vormen een fenotype dat veel voorkomt bij personen met het IR-syndroom of NAFLD1-12. Bovendien zijn de hepatische steatose, fibrose en cirrose die kenmerkend zijn voor NAFLD ook frequente histologische bevindingen bij patiënten met IR 3-7. Samen roepen deze gegevens de vraag op of NAFLD en IR oorzakelijk verband houden. Ondersteuning voor dit idee komt voort uit recente waarnemingen dat IR een sterke, onafhankelijke voorspeller van NAFLD kan zijn, zelfs in afwezigheid van glucose-intolerantie 13. Bovendien, aangezien NAFLD is gemeld bij magere personen (BMI groter dan 25) met normoglycemie 14, 15, is het redelijk om te veronderstellen dat NAFLD een vroege manifestatie en een gevolg van IR kan zijn. Verhoogde oxidatieve stress is een belangrijk pathogeen mechanisme van obesitas-geassocieerd metabool syndroom 16. Vetophoping gecorreleerd met systemische oxidatieve stress bij mensen en muizen. Het verhogen van oxidatieve stress als aanstichter van het metabool syndroom bij patiënten met NAFLD in vergelijking met controles is echter nog niet onderzocht. Bovendien is aangetoond dat een gestoorde door cytokine gemedicineerde ontstekingsreactie correleert met de body mass index over het brede bereik van obesitas en leververvetting kan veroorzaken en/of kan leiden tot mitochondriale disfunctie in hepatocyten 17, 18. Onderscheiden of NAFLD te wijten is aan verhoogde oxidatieve stress en /of afwijkingen in de aangeboren immuunrespons zouden absoluut noodzakelijk zijn bij het identificeren van mogelijk bruikbare therapeutische doelen voor met obesitas geassocieerde leverziekte.