Insulinresistenz bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung: Eine Fall-Kontroll-Studie

Zweck der Studie:

Bisher wurde keine Fall-Kontroll-Studie zur Bewertung der Insulinresistenz (IR) bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NALFD) veröffentlicht. Wir nehmen an, dass IR charakteristisch für NAFLD ist im Vergleich zu Kontrollpersonen, die sowohl gesund als auch nicht zirrhotisch und nicht steatotisch sind, im Vergleich zu alters-, geschlechts- und nicht-diabetischen BMI-passenden Kontrollpersonen. Die folgenden Ziele testen diese zentrale Hypothese:

Spezifisches Ziel 1: Messen Sie die IR- und Insulin-Clearance unter Verwendung von intravenösen Glukosetoleranztests und Bergmans Minimalmodellierung bei Patienten mit NAFLD im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (gesund und solche mit nicht-steatotischer Hepatitis). Dieses Ziel testet das Postulat, dass IR für die Entwicklung einer hepatischen Steatose im Vergleich zu gesunden (nicht steatotischen Lebern) notwendig ist. Es wird auch das Postulat testen, dass IR nicht als Störfaktor (beeinträchtigte hepatische Clearance) bei NAFLD im Vergleich zu denen mit nicht-steatotischen Formen von Hepatitis vorhanden ist.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmen, ob IR mit veränderten Parametern des Lipidstoffwechsels im Vergleich zu angepassten Kontrollen assoziiert ist. Dieses Ziel befasst sich mit der Frage, ob IR (falls vorhanden) mit abnormalen Lipidparametern bei NAFLD assoziiert ist oder unabhängig vom Vorhandensein einer hepatischen Steatose beobachtet werden kann.

Spezifisches Ziel 3: Messung der unterschiedlichen Wirkungen von IR und Lipidstoffwechsel auf die Entzündungsreaktion peripherer mononukleärer Zellen (PBMC) und die damit verbundene mitochondriale Ultrastruktur der Hepatozyten und Messungen des oxidativen Stresses. Da erhöhter oxidativer Stress und bioenergetisches Versagen mit hepatischer Steatose in Verbindung gebracht wurden, wird sich dieses Ziel damit befassen, ob IR und/oder Steatose im Vergleich zu Kontrollen zu einer beeinträchtigten Entzündungsreaktion und erhöhtem oxidativem Stress führen. Veränderungen der angeborenen Immunantwort werden durch Messung von Entzündungsindizes bestimmt, von denen angenommen wird, dass sie mit Fettleibigkeit, IR und/oder chronischer Hepatitis korrelieren: 1) Interleukine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) C-reaktives Protein, 3) TNF-a und TGF-B 4) IFN-A & IFN-g und 5) Adiponektin. Änderungen des oxidativen Stresses werden durch Messen von Schlüsselindizes für oxidativen Stress und Schäden bestimmt. Dazu gehören a) reduziertes und oxidiertes Glutathion (GSH und GSSG); Oxidations-/Reduktionsstatus), b) Malondialdehyd (MDA; Lipidperoxidation), c) Nitrotyrosin (NO-Schädigung) und d) 8OHdG und 8OHG (DNA-Schädigung).

Hintergrund und Bedeutung:

Fettleibigkeit, Diabetes, Hypertriglyzeridämie, Bluthochdruck und koronare Herzkrankheit bilden einen Phänotyp, der Personen mit entweder dem IR-Syndrom oder NAFLD1-12 gemeinsam ist. Darüber hinaus sind die für NAFLD charakteristische hepatische Steatose, Fibrose und Zirrhose auch häufige histologische Befunde bei Patienten mit IR 3-7. Zusammengenommen werfen diese Daten die Frage auf, ob NAFLD und IR ursächlich miteinander verbunden sind. Unterstützung für diese Annahme ergibt sich aus jüngsten Beobachtungen, dass IR ein starker, unabhängiger Prädiktor für NAFLD sein könnte, sogar ohne Glukoseintoleranz 13. Da darüber hinaus berichtet wurde, dass NAFLD bei schlanken Probanden (BMI größer als 25) mit Normoglykämie 14, 15 auftritt, ist es vernünftig zu postulieren, dass NAFLD eine frühe Manifestation und eine Folge von IR sein könnte. Erhöhter oxidativer Stress ist ein wichtiger pathogener Mechanismus des Adipositas-assoziierten metabolischen Syndroms 16. Die Fettansammlung korrelierte mit systemischem oxidativem Stress bei Menschen und Mäusen. Eine Erhöhung des oxidativen Stresses als Auslöser des metabolischen Syndroms bei Patienten mit NAFLD im Vergleich zu Kontrollen wurde jedoch noch nicht untersucht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine beeinträchtigte Zytokin-vermittelte Entzündungsreaktion mit dem Body-Mass-Index über das breite Spektrum von Fettleibigkeit korreliert und eine hepatische Steatose vermitteln und/oder zu einer mitochondrialen Dysfunktion in Hepatozyten führen kann 17, 18. Die Feststellung, ob NAFLD auf erhöhten oxidativen Stress zurückzuführen ist und /oder Anomalien in der angeborenen Immunantwort wären unerlässlich, um potenziell nützliche therapeutische Ziele für mit Fettleibigkeit assoziierte Lebererkrankungen zu identifizieren.