Insulinresistens ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom: et case-kontrolstudie

Formålet med undersøgelsen:

Til dato er der ikke publiceret nogen case-kontrolundersøgelse, der evaluerer insulinresistens (IR) ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NALFD). Vi antager, at IR er karakteristisk for NAFLD sammenlignet med alder, køn, ikke-diabetiske BMI-matchede kontrolpersoner, både raske og dem med ikke-cirrhotisk, ikke-steatisk leversygdom. Følgende mål tester denne centrale hypotese:

Specifikt mål 1: Mål IR- og insulinclearance ved hjælp af intravenøs glukosetolerancetest og Bergmans Minimal Modeling hos patienter med NAFLD sammenlignet med matchede kontroller (raske og dem med ikke-steaotisk hepatitis). Dette mål tester postulatet om, at IR er nødvendig for udvikling af hepatisk steatose sammenlignet med raske (ikke-steatotiske lever). Det vil også teste postulatet om, at IR ikke er til stede som en forstyrrende faktor (forringet leverclearance) i NAFLD sammenlignet med dem med ikke-steatotiske former for hepatitis.

Specifikt mål 2: Bestem, om IR er forbundet med ændrede parametre for lipidmetabolisme sammenlignet med matchede kontroller. Dette mål adresserer, om IR (hvis til stede) er forbundet med unormale lipidparametre i NAFLD eller kan observeres uanset tilstedeværelsen af ​​hepatisk steatose.

Specifikt mål 3: Mål de forskellige virkninger af IR og lipidmetabolisme på perifer mononukleær celle (PBMC) inflammatorisk respons og den tilhørende hepatocytmitokondrielle ultrastruktur og målinger af oxidativt stress. Da øget oxidativt stress og bioenergetisk svigt er blevet forbundet med leversteatose, vil dette mål adressere, om IR og/eller steatose resulterer i nedsat inflammatorisk respons og øget oxidativ stress sammenlignet med kontroller. Ændringer i medfødt immunrespons vil blive bestemt ved at måle inflammatoriske indeks, der menes at korrelere med fedme, IR og/eller kronisk hepatitis: 1) interleukiner (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) C-reaktivt protein, 3) TNF-a og TGF-B 4) IFN-A & IFN-g, og 5) adiponectin. Ændringer i oxidativ stress vil blive bestemt ved at måle nøgleindeks for oxidativ stress og skade. Disse omfatter, a) reduceret og oxideret glutathion (GSH og GSSG); oxidations-/reduktionsstatus), b) malondialdehyd (MDA;lipidperoxidation), c) nitrotyrosin (NO skade) og d) 8OHdG og 8OHG (DNA-skade).

Baggrund og betydning:

Fedme, diabetes, hypertriglyceridæmi, hypertension og koronar hjertesygdom udgør en fælles fænotype for personer med enten IR-syndromet eller NAFLD1-12. Ydermere er leversteatose, fibrose og cirrhose karakteristisk for NAFLD også hyppige histologiske fund hos patienter med IR 3-7. Tilsammen rejser disse data spørgsmålet, om NAFLD og IR er kausalt forbundet. Støtte til denne forestilling stammer fra nylige observationer om, at IR kan være en stærk, uafhængig forudsigelse af NAFLD, selv i fravær af glukoseintolerance 13. Da NAFLD er blevet rapporteret at forekomme hos magre personer (BMI større end 25) med normoglykæmi 14, 15, er det desuden rimeligt at postulere, at NAFLD kan være en tidlig manifestation og en konsekvens af IR. Øget oxidativ stress er en vigtig patogen mekanisme for fedme-associeret metabolisk syndrom 16. Fedtakkumulering korrelerede med systemisk oxidativ stress hos mennesker og mus. Øget oxidativ stress som anstifter af det metaboliske syndrom hos patienter med NAFLD sammenlignet med kontroller er dog endnu ikke blevet undersøgt. Ydermere har svækket cytokinmedicineret inflammatorisk respons vist sig at korrelere med kropsmasseindeks på tværs af det brede spektrum af fedme og kan mediere hepatisk steatose og/eller føre til mitokondriel dysfunktion i hepatocytter 17, 18. Undersøgelse af, om NAFLD kan tilskrives øget oxidativ stress og /eller abnormiteter i medfødt immunrespons ville være bydende nødvendigt for at identificere potentielt nyttige terapeutiske mål for fedme-associeret leversygdom.