Insulinooporność w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby: badanie kontrolne przypadku

Cel badania:

Do tej pory nie opublikowano żadnego badania kliniczno-kontrolnego oceniającego oporność na insulinę (IR) w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (NALFD). Postawiliśmy hipotezę, że IR jest charakterystyczna dla NAFLD w porównaniu z osobami kontrolnymi dopasowanymi pod względem wieku, płci, osób bez cukrzycy, zarówno zdrowych, jak i tych z niemarską, niestłuszczeniową chorobą wątroby. Następujące cele sprawdzają tę centralną hipotezę:

Cel szczegółowy 1: Pomiar IR i klirensu insuliny za pomocą dożylnego testu tolerancji glukozy i minimalnego modelowania Bergmana u pacjentów z NAFLD w porównaniu z dobraną grupą kontrolną (zdrowi i ci z niestłuszczeniowym zapaleniem wątroby). Cel ten sprawdza tezę, że IR jest niezbędna do rozwoju stłuszczenia wątroby w porównaniu z wątrobami zdrowymi (niestłuszczonymi). Zweryfikuje również postulat, że IR nie występuje jako czynnik zakłócający (upośledzony klirens wątrobowy) w NAFLD w porównaniu z tymi z niestłuszczeniowymi postaciami zapalenia wątroby.

Cel szczegółowy 2: Określenie, czy IR jest związane ze zmienionymi parametrami metabolizmu lipidów w porównaniu z dopasowanymi kontrolami. Cel ten dotyczy tego, czy IR (jeśli występuje) jest związana z nieprawidłowymi parametrami lipidowymi w NAFLD, czy też może być obserwowana niezależnie od obecności stłuszczenia wątroby.

Cel szczegółowy 3: Zmierzyć zróżnicowany wpływ IR i metabolizmu lipidów na odpowiedź zapalną obwodowych komórek jednojądrzastych (PBMC) i związaną z tym ultrastrukturę mitochondrialną hepatocytów oraz pomiary stresu oksydacyjnego. Ponieważ zwiększony stres oksydacyjny i niewydolność bioenergetyczna są związane ze stłuszczeniem wątroby, cel ten dotyczy tego, czy IR i / lub stłuszczenie powoduje upośledzoną odpowiedź zapalną i zwiększony stres oksydacyjny w porównaniu z grupą kontrolną. Zmiany we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej zostaną określone poprzez pomiar wskaźników stanu zapalnego, które uważa się za skorelowane z otyłością, IR i/lub przewlekłym zapaleniem wątroby: 1) interleukiny (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) białko C-reaktywne, 3) TNF-a i TGF-B 4) IFN-A i IFN-g oraz 5) adiponektyna. Zmiany w stresie oksydacyjnym zostaną określone poprzez pomiar kluczowych wskaźników stresu oksydacyjnego i uszkodzeń. Obejmują one: a) zredukowany i utleniony glutation (GSH i GSSG); stan utlenienia/redukcji), b) dialdehyd malonowy (MDA; peroksydacja lipidów), c) nitrotyrozyna (brak uszkodzeń) oraz d) 8OHdG i 8OHG (uszkodzenia DNA).

Tło i znaczenie:

Otyłość, cukrzyca, hipertriglicerydemia, nadciśnienie i choroba niedokrwienna serca stanowią fenotyp wspólny dla osób z zespołem IR lub NAFLD1-12. Ponadto stłuszczenie, zwłóknienie i marskość wątroby charakterystyczne dla NAFLD są również częstymi objawami histologicznymi u pacjentów z IR 3-7. Łącznie dane te nasuwają pytanie, czy NAFLD i IR są powiązane przyczynowo. Poparcie dla tego poglądu wynika z niedawnych obserwacji, że IR może być silnym, niezależnym predyktorem NAFLD, nawet przy braku nietolerancji glukozy 13. Ponadto, ponieważ zgłaszano występowanie NAFLD u osób szczupłych (BMI powyżej 25) z normoglikemią 14, 15, uzasadnione jest założenie, że NAFLD może być wczesnym objawem i konsekwencją IR. Zwiększony stres oksydacyjny jest ważnym mechanizmem patogenetycznym zespołu metabolicznego związanego z otyłością 16. Nagromadzenie tłuszczu korelowało z ogólnoustrojowym stresem oksydacyjnym u ludzi i myszy. Jednak zwiększenie stresu oksydacyjnego jako inicjatora zespołu metabolicznego u pacjentów z NAFLD w porównaniu z grupą kontrolną nie zostało jeszcze zbadane. Ponadto wykazano, że upośledzona odpowiedź zapalna wywołana przez cytokiny koreluje ze wskaźnikiem masy ciała w szerokim zakresie otyłości i może pośredniczyć w stłuszczeniu wątroby i/lub prowadzić do dysfunkcji mitochondriów w hepatocytach 17, 18. Rozpoznanie, czy NAFLD można przypisać zwiększonemu stresowi oksydacyjnemu i /lub nieprawidłowości we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej byłyby konieczne w identyfikacji potencjalnie użytecznych celów terapeutycznych dla chorób wątroby związanych z otyłością.