Insulino-resistenza nella steatosi epatica non alcolica: uno studio caso-controllo

Scopo dello studio:

Ad oggi, non è stato pubblicato nessuno studio caso controllo che valuti la resistenza all'insulina (IR) nella steatosi epatica non alcolica (NALFD). Ipotizziamo che l'IR sia caratteristico della NAFLD rispetto all'età, al sesso, ai soggetti di controllo non diabetici corrispondenti al BMI, sia sani che con malattia epatica non cirrotica e non steatosica. I seguenti obiettivi testano questa ipotesi centrale:

Obiettivo specifico 1: misurare l'IR e la clearance dell'insulina utilizzando il test di tolleranza al glucosio per via endovenosa e il modello minimo di Bergman in pazienti con NAFLD rispetto ai controlli abbinati (sani e quelli con epatite non steatosica). Questo obiettivo mette alla prova il postulato che l'IR è necessario per lo sviluppo della steatosi epatica rispetto ai sani (fegati non steatotici). Verificherà anche il postulato secondo cui l'IR non è presente come fattore di confusione (clearance epatica compromessa) nella NAFLD rispetto a quelli con forme di epatite non steatotiche.

Obiettivo specifico 2: Determinare se l'IR è associato a parametri alterati del metabolismo lipidico rispetto ai controlli abbinati. Questo obiettivo riguarda se l'IR (se presente) è associato a parametri lipidici anormali nella NAFLD o può essere osservato indipendentemente dalla presenza di steatosi epatica.

Obiettivo specifico 3: Misurare gli effetti differenziali dell'IR e del metabolismo lipidico sulla risposta infiammatoria delle cellule mononucleate periferiche (PBMC) e l'associata ultrastruttura mitocondriale degli epatociti e misure dello stress ossidativo. Poiché l'aumento dello stress ossidativo e l'insufficienza bioenergetica sono stati associati alla steatosi epatica, questo obiettivo esaminerà se l'IR e/o la steatosi provocano una risposta infiammatoria compromessa e un aumento dello stress ossidativo rispetto ai controlli. I cambiamenti nella risposta immunitaria innata saranno determinati misurando gli indici infiammatori ritenuti correlati con obesità, IR e/o epatite cronica: 1) interleuchine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) Proteina C-reattiva, 3) TNF-a e TGF-B 4) IFN-A e IFN-g e 5) adiponectina. I cambiamenti nello stress ossidativo saranno determinati misurando gli indici chiave dello stress ossidativo e del danno. Questi includono, a) glutatione ridotto e ossidato (GSH e GSSG); stato di ossidazione/riduzione), b) malondialdeide (MDA; perossidazione lipidica), c) nitrotirosina (NO danno) e d) 8OHdG e 8OHG (danno al DNA).

Contesto e significato:

Obesità, diabete, ipertrigliceridemia, ipertensione e malattia coronarica costituiscono un fenotipo comune agli individui con sindrome IR o NAFLD1-12. Inoltre, anche la steatosi epatica, la fibrosi e la cirrosi caratteristiche della NAFLD sono reperti istologici frequenti nei pazienti con IR 3-7. Insieme, questi dati sollevano la questione se NAFLD e IR siano causalmente associati. Il supporto per questa nozione deriva da recenti osservazioni secondo cui l'IR può essere un forte predittore indipendente di NAFLD, anche in assenza di intolleranza al glucosio 13. Inoltre, poiché è stato riportato che la NAFLD si verifica in soggetti magri (BMI maggiore di 25) con normoglicemia 14, 15, è ragionevole postulare che la NAFLD possa essere una manifestazione precoce e una conseguenza dell'IR. L'aumento dello stress ossidativo è un importante meccanismo patogeno della sindrome metabolica associata all'obesità 16. L'accumulo di grasso è correlato allo stress ossidativo sistemico nell'uomo e nei topi. Tuttavia, l'aumento dello stress ossidativo come istigatore della sindrome metabolica nei pazienti con NAFLD rispetto ai controlli non è stato ancora studiato. Inoltre, è stato dimostrato che la ridotta risposta infiammatoria medicata da citochine è correlata con l'indice di massa corporea in un'ampia gamma di obesità e può mediare la steatosi epatica e/o portare a disfunzione mitocondriale negli epatociti 17, 18. Discernere se la NAFLD sia attribuibile all'aumento dello stress ossidativo e /o anomalie nella risposta immunitaria innata sarebbero indispensabili per identificare bersagli terapeutici potenzialmente utili per la malattia epatica associata all'obesità.