Resistencia a la insulina en la enfermedad del hígado graso no alcohólico: un estudio de casos y controles

Propósito del estudio:

Hasta la fecha, no se ha publicado ningún estudio de casos y controles que evalúe la resistencia a la insulina (IR) en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NALFD). Presumimos que la IR es característica de NAFLD en comparación con la edad, el sexo, los sujetos de control emparejados con IMC no diabéticos, tanto sanos como aquellos con enfermedad hepática no cirrótica ni esteatósica. Los siguientes objetivos ponen a prueba esta hipótesis central:

Objetivo específico 1: Medir la RI y el aclaramiento de insulina mediante pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa y modelado mínimo de Bergman en pacientes con NAFLD en comparación con controles emparejados (sanos y aquellos con hepatitis no esteatósica). Este objetivo pone a prueba el postulado de que la RI es necesaria para el desarrollo de esteatosis hepática en comparación con hígados sanos (no esteatósicos). También probará el postulado de que la RI no está presente como un factor de confusión (aclaramiento hepático alterado) en NAFLD en comparación con aquellos con formas de hepatitis no esteatósicas.

Objetivo específico 2: Determinar si la IR está asociada con parámetros alterados del metabolismo de los lípidos en comparación con los controles emparejados. Este objetivo aborda si la RI (si está presente) está asociada con parámetros lipídicos anormales en NAFLD o si puede observarse independientemente de la presencia de esteatosis hepática.

Objetivo específico 3: medir los efectos diferenciales de la IR y el metabolismo de los lípidos en la respuesta inflamatoria de las células mononucleares periféricas (PBMC) y la ultraestructura mitocondrial de los hepatocitos asociada y las medidas de estrés oxidativo. Dado que el aumento del estrés oxidativo y la falla bioenergética se han asociado con la esteatosis hepática, este objetivo abordará si la IR y/o la esteatosis dan como resultado una respuesta inflamatoria alterada y un aumento del estrés oxidativo en comparación con los controles. Los cambios en la respuesta inmunitaria innata se determinarán midiendo los índices inflamatorios que se cree se correlacionan con la obesidad, la RI y/o la hepatitis crónica: 1) interleucinas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) proteína C reactiva, 3) TNF-a y TGF-B 4) IFN-A e IFN-g, y 5) adiponectina. Los cambios en el estrés oxidativo se determinarán midiendo índices clave de estrés y daño oxidativo. Estos incluyen, a) glutatión reducido y oxidado (GSH y GSSG); estado de oxidación/reducción), b) malondialdehído (MDA; peroxidación lipídica), c) nitrotirosina (daño del NO), y d) 8OHdG y 8OHG (daño del ADN).

Antecedentes e importancia:

La obesidad, la diabetes, la hipertrigliceridemia, la hipertensión y la cardiopatía coronaria constituyen un fenotipo común en las personas con síndrome de RI o NAFLD1-12. Además, la esteatosis hepática, la fibrosis y la cirrosis características de NAFLD también son hallazgos histológicos frecuentes en pacientes con RI 3-7. Juntos, estos datos plantean la pregunta de si NAFLD e IR están causalmente asociados. El apoyo a esta noción proviene de observaciones recientes de que la RI puede ser un predictor fuerte e independiente de NAFLD, incluso en ausencia de intolerancia a la glucosa 13. Además, dado que se ha informado que la NAFLD ocurre en sujetos delgados (IMC superior a 25) con normoglucemia 14, 15, es razonable postular que la NAFLD puede ser una manifestación temprana y una consecuencia de la RI. El aumento del estrés oxidativo es un importante mecanismo patogénico del síndrome metabólico asociado a la obesidad 16. La acumulación de grasa se correlacionó con el estrés oxidativo sistémico en humanos y ratones. Sin embargo, aún no se ha investigado el aumento del estrés oxidativo como instigador del síndrome metabólico en pacientes con NAFLD en comparación con los controles. Además, se ha demostrado que la alteración de la respuesta inflamatoria medicada con citoquinas se correlaciona con el índice de masa corporal en una amplia gama de obesidad y puede mediar en la esteatosis hepática y/o conducir a una disfunción mitocondrial en los hepatocitos 17, 18. Discernir si NAFLD es atribuible a un aumento del estrés oxidativo y /o anomalías en la respuesta inmunitaria innata serían imprescindibles para identificar dianas terapéuticas potencialmente útiles para la enfermedad hepática asociada a la obesidad.