Insuliiniresistenssi alkoholittomissa rasvamaksasairauksissa: tapauskontrollitutkimus

Tutkimuksen tarkoitus:

Tähän mennessä ei ole julkaistu tapauskontrollitutkimusta, joka arvioi insuliiniresistenssiä (IR) alkoholittomassa rasvamaksasairauksissa (NALFD). Oletamme, että IR on ominaista NAFLD:lle verrattuna ikään, sukupuoleen, ei-diabeettisiin BMI-yhteensopiviin kontrollihenkilöihin, sekä terveisiin että niihin, joilla ei ole kirroosia, ei-steatoottista maksasairautta. Seuraavat tavoitteet testaavat tätä keskeistä hypoteesia:

Erityinen tavoite 1: Mittaa infrapuna- ja insuliinipuhdistuma käyttämällä suonensisäistä glukoositoleranssitestausta ja Bergmanin minimimallinnusta potilailla, joilla on NAFLD, verrattuna vastaaviin kontrolleihin (terveet ja hepatiittia sairastamattomat). Tämä tavoite testaa oletusta, jonka mukaan IR on välttämätön maksan steatoosin kehittymiselle verrattuna terveisiin (ei-steatoottisiin makoihin). Se testaa myös oletusta, jonka mukaan IR ei ole hämmentävä tekijä (hepaattinen puhdistuma) NAFLD:ssä verrattuna niihin, joilla on ei-steatoottinen hepatiitti.

Erityinen tavoite 2: Määritä, liittyykö IR lipidiaineenvaihdunnan muuttuneisiin parametreihin verrattuna vastaaviin kontrolleihin. Tämä tavoite käsittelee sitä, liittyykö IR (jos sellainen on) epänormaaleihin lipidiparametreihin NAFLD:ssä vai voidaanko se havaita maksan steatoosin esiintymisestä riippumatta.

Erityinen tavoite 3: Mittaa infrapuna- ja lipidiaineenvaihdunnan erilaiset vaikutukset perifeeristen mononukleaaristen solujen (PBMC) tulehdusvasteeseen ja siihen liittyvään hepatosyyttien mitokondrioiden ultrarakenteeseen ja oksidatiivisen stressin mittaamiseen. Koska lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja bioenergeettinen vajaatoiminta on liitetty maksan steatoosiin, tässä tavoitteessa tarkastellaan sitä, johtaako IR ja/tai steatoosi heikentyneeseen tulehdusvasteeseen ja lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin verrokkeihin verrattuna. Muutokset luontaisessa immuunivasteessa määritetään mittaamalla tulehdusindeksit, joiden uskotaan korreloivan liikalihavuuden, IR:n ja/tai kroonisen hepatiitin kanssa: 1) interleukiinit (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) C-reaktiivinen proteiini, 3) TNF-a ja TGF-B 4) IFN-A & IFN-g ja 5) adiponektiini. Muutokset oksidatiivisessa stressissä määritetään mittaamalla oksidatiivisen stressin ja vaurioiden tunnuslukuja. Näitä ovat: a) pelkistetty ja hapetettu glutationi (GSH ja GSSG); hapetus/pelkistystila), b) malondialdehydi (MDA; lipidiperoksidaatio), c) nitrotyrosiini (NO-vaurio) ja d) 8OHdG ja 8OHG (DNA-vaurio).

Tausta ja merkitys:

Liikalihavuus, diabetes, hypertriglyseridemia, verenpainetauti ja sepelvaltimotauti muodostavat fenotyypin, joka on yhteinen henkilöille, joilla on joko IR-oireyhtymä tai NAFLD1-12. Lisäksi NAFLD:lle tyypilliset maksan steatoosi, fibroosi ja kirroosi ovat myös yleisiä histologisia löydöksiä potilailla, joilla on IR 3-7. Yhdessä nämä tiedot herättävät kysymyksen, liittyvätkö NAFLD ja IR kausaalisesti. Tätä käsitystä tukevat viimeaikaiset havainnot, joiden mukaan IR voi olla vahva, riippumaton NAFLD:n ennustaja, vaikka glukoosi-intoleranssia ei olisikaan. Lisäksi, koska NAFLD:n on raportoitu esiintyvän laihoilla koehenkilöillä (BMI yli 25), joilla on normoglykemia 14, 15, on järkevää olettaa, että NAFLD voi olla IR:n varhainen ilmentymä ja seuraus. Lisääntynyt oksidatiivinen stressi on tärkeä liikalihavuuteen liittyvän metabolisen oireyhtymän patogeeninen mekanismi 16. Rasvan kertyminen korreloi systeemisen oksidatiivisen stressin kanssa ihmisillä ja hiirillä. Oksidatiivisen stressin lisäämistä metabolisen oireyhtymän käynnistäjänä NAFLD-potilailla verrattuna kontrolleihin ei ole kuitenkaan vielä tutkittu. Lisäksi heikentyneen sytokiinilääkittämän tulehdusvasteen on osoitettu korreloivan kehon massaindeksin kanssa laajalla lihavuuden alueella ja se voi välittää maksan steatoosia ja/tai johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin maksasoluissa 17, 18. Sen selvittäminen, johtuuko NAFLD lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä ja /tai synnynnäisen immuunivasteen poikkeavuudet olisivat välttämättömiä määritettäessä mahdollisesti käyttökelpoisia terapeuttisia kohteita liikalihavuuteen liittyvälle maksasairaudelle.