Inzulinová rezistence u nealkoholických ztučnělých jaterních onemocnění: Případová kontrolní studie

Účel studia:

Dosud nebyla publikována žádná případová kontrolní studie hodnotící inzulinovou rezistenci (IR) u nealkoholického ztučnění jater (NALFD). Předpokládáme, že IR je charakteristická pro NAFLD ve srovnání s věkem, pohlavím, nediabetickými kontrolními subjekty s odpovídajícím BMI, jak zdravými, tak těmi s necirhotickým, nesteatotickým onemocněním jater. Následující cíle testují tuto ústřední hypotézu:

Specifický cíl 1: Změřit IR a clearance inzulinu pomocí intravenózního glukózového tolerančního testování a Bergmanova minimálního modelování u pacientů s NAFLD ve srovnání s odpovídajícími kontrolami (zdravými a těmi s neteatotickou hepatitidou). Tento cíl testuje postulát, že IR je nezbytná pro rozvoj jaterní steatózy ve srovnání se zdravými (nesteatotickými játry). Bude také testovat postulát, že IR není přítomen jako matoucí faktor (zhoršená hepatální clearance) u NAFLD ve srovnání s těmi, které mají nesteatotické formy hepatitidy.

Specifický cíl 2: Určit, zda je IR spojena se změněnými parametry metabolismu lipidů ve srovnání s odpovídajícími kontrolami. Tento cíl řeší, zda je IR (pokud je přítomna) spojena s abnormálními lipidovými parametry u NAFLD nebo může být pozorována bez ohledu na přítomnost steatózy jater.

Specifický cíl 3: Změřit rozdílné účinky IR a metabolismu lipidů na zánětlivou odpověď periferních mononukleárních buněk (PBMC) a související ultrastrukturu mitochondrií hepatocytů a měření oxidačního stresu. Vzhledem k tomu, že zvýšený oxidační stres a bioenergetické selhání byly spojeny s jaterní steatózou, bude tento cíl řešit, zda IR a/nebo steatóza vede ke zhoršené zánětlivé odpovědi a zvýšenému oxidačnímu stresu ve srovnání s kontrolami. Změny v přirozené imunitní odpovědi budou určeny měřením zánětlivých indexů, o nichž se předpokládá, že korelují s obezitou, IR a/nebo chronickou hepatitidou: 1) interleukiny (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) C-reaktivní protein, 3) TNF-a a TGF-B 4) IFN-A & IFN-g a 5) adiponektin. Změny oxidačního stresu budou určeny měřením klíčových indexů oxidačního stresu a poškození. Tyto zahrnují: a) redukovaný a oxidovaný glutathion (GSH a GSSG); stav oxidace/redukce), b) malondialdehyd (MDA; peroxidace lipidů), c) nitrotyrosin (poškození NO) ad) 8OHdG a 8OHG (poškození DNA).

Pozadí a význam:

Obezita, diabetes, hypertriglyceridémie, hypertenze a ischemická choroba srdeční tvoří fenotyp společný pro jedince s IR syndromem nebo NAFLD1-12. Navíc jaterní steatóza, fibróza a cirhóza charakteristické pro NAFLD jsou také častými histologickými nálezy u pacientů s IR 3-7. Společně tyto údaje vyvolávají otázku, zda jsou NAFLD a IR kauzálně spojeny. Podpora pro tuto představu pochází z nedávných pozorování, že IR může být silným, nezávislým prediktorem NAFLD, a to i při absenci glukózové intolerance 13. Navíc, protože bylo hlášeno, že se NAFLD vyskytuje u štíhlých subjektů (BMI vyšší než 25) s normoglykémií 14, 15, je rozumné předpokládat, že NAFLD může být časným projevem a důsledkem IR. Zvýšený oxidační stres je důležitým patogenním mechanismem metabolického syndromu spojeného s obezitou 16. Akumulace tuku korelovala se systémovým oxidačním stresem u lidí a myší. Zvýšený oxidační stres jako podněcovač metabolického syndromu u pacientů s NAFLD ve srovnání s kontrolami však dosud nebyl zkoumán. Kromě toho se ukázalo, že zhoršená zánětlivá reakce medikovaná cytokiny koreluje s indexem tělesné hmotnosti v širokém rozsahu obezity a může zprostředkovávat jaterní steatózu a/nebo vést k mitochondriální dysfunkci v hepatocytech 17, 18. Rozpoznání, zda lze NAFLD přičíst zvýšenému oxidačnímu stresu a /nebo abnormality ve vrozené imunitní odpovědi by byly nezbytné při identifikaci potenciálně užitečných terapeutických cílů pro onemocnění jater související s obezitou.