Résistance à l'insuline dans la stéatose hépatique non alcoolique : une étude cas-témoins

But de l'étude:

À ce jour, aucune étude cas-témoins évaluant la résistance à l'insuline (RI) dans la stéatose hépatique non alcoolique (NALFD) n'a été publiée. Nous émettons l'hypothèse que l'IR est caractéristique de la NAFLD par rapport à l'âge, au sexe, aux sujets témoins non diabétiques appariés par l'IMC, à la fois en bonne santé et ceux atteints d'une maladie hépatique non cirrhotique et non stéatosique. Les objectifs suivants testent cette hypothèse centrale :

Objectif spécifique 1 : Mesurer la clairance de l'IR et de l'insuline à l'aide de tests de tolérance au glucose par voie intraveineuse et de la modélisation minimale de Bergman chez les patients atteints de NAFLD par rapport à des témoins appariés (en bonne santé et ceux atteints d'hépatite non stéatosique). Cet objectif teste le postulat selon lequel l'IR est nécessaire au développement de la stéatose hépatique par rapport aux foies sains (non stéatosiques). Il testera également le postulat selon lequel l'IR n'est pas présent en tant que facteur de confusion (clairance hépatique altérée) dans la NAFLD par rapport aux personnes atteintes de formes d'hépatite non stéatosiques.

Objectif spécifique 2 : Déterminer si l'IR est associée à des paramètres altérés du métabolisme des lipides par rapport aux témoins appariés. Cet objectif vise à déterminer si l'IR (le cas échéant) est associée à des paramètres lipidiques anormaux dans la NAFLD ou peut être observée indépendamment de la présence d'une stéatose hépatique.

Objectif spécifique 3 : Mesurer les effets différentiels de l'IR et du métabolisme des lipides sur la réponse inflammatoire des cellules mononucléaires périphériques (PBMC) et l'ultrastructure mitochondriale des hépatocytes associée et les mesures du stress oxydatif. Étant donné qu'un stress oxydatif accru et une défaillance bioénergétique ont été associés à la stéatose hépatique, cet objectif déterminera si l'IR et/ou la stéatose entraînent une réponse inflammatoire altérée et une augmentation du stress oxydatif par rapport aux témoins. Les modifications de la réponse immunitaire innée seront déterminées en mesurant les indices inflammatoires supposés corrélés à l'obésité, à l'IR et/ou à l'hépatite chronique : 1) interleukines (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) protéine C-réactive, 3) TNF-a et TGF-B 4) IFN-A et IFN-g, et 5) adiponectine. Les changements du stress oxydatif seront déterminés en mesurant les indices clés du stress oxydatif et des dommages. Ceux-ci comprennent, a) le glutathion réduit et oxydé (GSH et GSSG); état d'oxydation/réduction), b) malondialdéhyde (MDA ; peroxydation lipidique), c) nitrotyrosine (endommagement du NO) et d) 8OHdG et 8OHG (endommagement de l'ADN).

Contexte et signification :

L'obésité, le diabète, l'hypertriglycéridémie, l'hypertension et les maladies coronariennes constituent un phénotype commun aux personnes atteintes du syndrome IR ou de NAFLD1-12. De plus, la stéatose hépatique, la fibrose et la cirrhose caractéristiques de la NAFLD sont également des observations histologiques fréquentes chez les patients atteints d'IR 3-7. Ensemble, ces données soulèvent la question de savoir si NAFLD et IR sont causalement associés. Le soutien de cette notion découle d'observations récentes selon lesquelles l'IR peut être un prédicteur puissant et indépendant de la NAFLD, même en l'absence d'intolérance au glucose 13. De plus, étant donné que la NAFLD a été signalée chez des sujets maigres (IMC supérieur à 25) avec une normoglycémie 14, 15, il est raisonnable de postuler que la NAFLD peut être une manifestation précoce et une conséquence de l'IR. L'augmentation du stress oxydatif est un mécanisme pathogène important du syndrome métabolique associé à l'obésité 16. Accumulation de graisse corrélée au stress oxydatif systémique chez l'homme et la souris. Cependant, l'augmentation du stress oxydatif en tant qu'instigateur du syndrome métabolique chez les patients atteints de NAFLD par rapport aux témoins n'a pas encore été étudiée. En outre, il a été démontré qu'une réponse inflammatoire médicamenteuse altérée par les cytokines est corrélée à l'indice de masse corporelle dans le large éventail d'obésité et peut médier la stéatose hépatique et / ou conduire à un dysfonctionnement mitochondrial dans les hépatocytes 17, 18. Discerner si la NAFLD est attribuable à un stress oxydatif accru et /ou des anomalies de la réponse immunitaire innée seraient impératives pour identifier des cibles thérapeutiques potentiellement utiles pour les maladies du foie associées à l'obésité.