Insulinresistens ved ikke-alkoholisk fettleversykdom: en sakskontrollstudie

Hensikten med studien:

Til dags dato er det ikke publisert noen kasuskontrollstudie som evaluerer insulinresistens (IR) ved ikke-alkoholisk fettleversykdom (NALFD). Vi antar at IR er karakteristisk for NAFLD sammenlignet med alder, kjønn, ikke-diabetiske BMI-matchede kontrollpersoner, både friske og de med ikke-cirrhotisk, ikke-steatisk leversykdom. Følgende mål tester denne sentrale hypotesen:

Spesifikt mål 1: Måle IR og insulinclearance ved å bruke intravenøs glukosetoleransetesting og Bergmans Minimal Modeling hos pasienter med NAFLD sammenlignet med matchede kontroller (friske og de med ikke-steatotisk hepatitt). Dette målet tester postulatet om at IR er nødvendig for utvikling av hepatisk steatose sammenlignet med friske (ikke-steatotiske lever). Det vil også teste postulatet om at IR ikke er tilstede som en forstyrrende faktor (nedsatt leverclearance) i NAFLD sammenlignet med de med ikke-steatotiske former for hepatitt.

Spesifikt mål 2: Bestem om IR er assosiert med endrede parametere for lipidmetabolisme sammenlignet med matchede kontroller. Dette målet tar for seg om IR (hvis tilstede) er assosiert med unormale lipidparametre i NAFLD eller kan observeres uavhengig av tilstedeværelsen av leversteatose.

Spesifikt mål 3: Måle de differensielle effektene av IR- og lipidmetabolisme på perifer mononukleær celle (PBMC) inflammatorisk respons og den tilhørende hepatocytt-mitokondriell ultrastruktur og mål på oksidativt stress. Siden økt oksidativt stress og bioenergetisk svikt har vært assosiert med leversteatose, vil dette målet ta for seg hvorvidt IR og/eller steatose resulterer i nedsatt inflammatorisk respons og økt oksidativt stress sammenlignet med kontroller. Endringer i medfødt immunrespons vil bli bestemt ved å måle inflammatoriske indekser som antas å korrelere med fedme, IR og/eller kronisk hepatitt: 1) interleukiner (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) C-reaktivt protein, 3) TNF-a og TGF-B 4) IFN-A & IFN-g, og 5) adiponektin. Endringer i oksidativt stress vil bli bestemt ved å måle nøkkelindekser for oksidativt stress og skade. Disse inkluderer, a) redusert og oksidert glutation (GSH og GSSG); oksidasjons-/reduksjonsstatus), b) malondialdehyd (MDA;lipidperoksidasjon), c) nitrotyrosin (INGEN skade), og d) 8OHdG og 8OHG (DNA-skade).

Bakgrunn og betydning:

Overvekt, diabetes, hypertriglyseridemi, hypertensjon og koronar hjertesykdom utgjør en fenotype som er vanlig for personer med enten IR-syndromet eller NAFLD1-12. Videre er leversteatose, fibrose og cirrhose karakteristisk for NAFLD også hyppige histologiske funn hos pasienter med IR 3-7. Sammen stiller disse dataene spørsmålet om NAFLD og IR er kausalt assosiert. Støtte for denne oppfatningen kommer fra nylige observasjoner om at IR kan være en sterk, uavhengig prediktor for NAFLD, selv i fravær av glukoseintoleranse 13. Siden NAFLD har blitt rapportert å forekomme hos magre personer (BMI større enn 25) med normoglykemi 14, 15, er det rimelig å postulere at NAFLD kan være en tidlig manifestasjon og en konsekvens av IR. Økt oksidativt stress er en viktig patogen mekanisme for fedme-assosiert metabolsk syndrom 16. Fettakkumulering korrelert med systemisk oksidativt stress hos mennesker og mus. Økt oksidativt stress som en anstifter av det metabolske syndromet hos pasienter med NAFLD sammenlignet med kontroller har imidlertid ennå ikke blitt undersøkt. Videre har svekket cytokinmedisinert inflammatorisk respons vist seg å korrelere med kroppsmasseindeks på tvers av det brede spekteret av fedme og kan mediere hepatisk steatose og/eller føre til mitokondriell dysfunksjon i hepatocytter 17, 18. Å finne ut om NAFLD kan tilskrives økt oksidativt stress og /eller abnormiteter i medfødt immunrespons ville være avgjørende for å identifisere potensielt nyttige terapeutiske mål for fedme-assosiert leversykdom.