Resistência à insulina na doença hepática gordurosa não alcoólica: um estudo de caso-controle

Propósito do estudo:

Até o momento, nenhum estudo de controle de caso avaliando a resistência à insulina (IR) na doença hepática gordurosa não alcoólica (NALFD) foi publicado. Nossa hipótese é que a RI é característica da DHGNA em comparação com a idade, sexo, controles não diabéticos pareados com o IMC, tanto saudáveis ​​quanto aqueles com doença hepática não cirrótica e não esteatótica. Os seguintes objetivos testam esta hipótese central:

Objetivo Específico 1: Medir IR e depuração de insulina usando teste de tolerância à glicose intravenosa e Modelagem Mínima de Bergman em pacientes com NAFLD em comparação com controles pareados (saudáveis ​​e aqueles com hepatite não esteatótica). Este objetivo testa o postulado de que a RI é necessária para o desenvolvimento de esteatose hepática em comparação com fígados saudáveis ​​(não esteatóticos). Também testará o postulado de que a RI não está presente como fator de confusão (depuração hepática prejudicada) na DHGNA em comparação com aquelas com formas não esteatóticas de hepatite.

Objetivo Específico 2: Determinar se a RI está associada a parâmetros alterados do metabolismo lipídico em comparação com controles pareados. Este objetivo aborda se a RI (se presente) está associada a parâmetros lipídicos anormais na DHGNA ou pode ser observada independentemente da presença de esteatose hepática.

Objetivo específico 3: Medir os efeitos diferenciais de IR e metabolismo lipídico na resposta inflamatória de células mononucleares periféricas (PBMC) e a ultraestrutura mitocondrial de hepatócitos associada e medidas de estresse oxidativo. Uma vez que o aumento do estresse oxidativo e a falha bioenergética foram associados à esteatose hepática, este objetivo abordará se a RI e/ou a esteatose resulta em resposta inflamatória prejudicada e aumento do estresse oxidativo em comparação com os controles. Alterações na resposta imune inata serão determinadas pela medição de índices inflamatórios correlacionados com obesidade, IR e/ou hepatite crônica: 1) interleucinas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18) 2) Proteína C reativa, 3) TNF-a e TGF-B 4) IFN-A & IFN-g, e 5) adiponectina. As alterações no estresse oxidativo serão determinadas pela medição dos principais índices de estresse e danos oxidativos. Estes incluem, a) glutationa reduzida e oxidada (GSH e GSSG); estado de oxidação/redução), b) malondialdeído (MDA; peroxidação lipídica), c) nitrotirosina (dano de NO) e d) 8OHdG e 8OHG (dano de DNA).

Antecedentes e significado:

Obesidade, diabetes, hipertrigliceridemia, hipertensão e doença coronariana constituem um fenótipo comum a indivíduos com síndrome de IR ou DHGNA1-12. Além disso, a esteatose hepática, fibrose e cirrose características da DHGNA também são achados histológicos frequentes em pacientes com IR 3-7. Juntos, esses dados levantam a questão de saber se NAFLD e IR estão causalmente associados. O suporte para essa noção deriva de observações recentes de que a RI pode ser um preditor forte e independente de DHGNA, mesmo na ausência de intolerância à glicose 13. Além disso, como foi relatado que a DHGNA ocorre em indivíduos magros (IMC maior que 25) com normoglicemia 14, 15, é razoável postular que a DHGNA pode ser uma manifestação precoce e uma consequência da RI. O aumento do estresse oxidativo é um importante mecanismo patogênico da síndrome metabólica associada à obesidade 16. O acúmulo de gordura se correlacionou com o estresse oxidativo sistêmico em humanos e camundongos. No entanto, o aumento do estresse oxidativo como instigador da síndrome metabólica em pacientes com DHGNA em comparação aos controles ainda não foi investigado. Além disso, foi demonstrado que a resposta inflamatória prejudicada à medicação por citocinas se correlaciona com o índice de massa corporal em uma ampla faixa de obesidade e pode mediar a esteatose hepática e/ou levar à disfunção mitocondrial nos hepatócitos 17, 18. Discernir se NAFLD é atribuível ao aumento do estresse oxidativo e /ou anormalidades na resposta imune inata seriam imperativas na identificação de alvos terapêuticos potencialmente úteis para doenças hepáticas associadas à obesidade.