喘息のウイルス発生：乳児期から学齢期までの前向き研究 (VINKU2)

主な仮説と期待される結果

ウイルス学

1. ライノウイルスは、細気管支炎の一般的な原因物質です。
2. ライノウイルス (または任意のウイルス) 感染の持続は、長期転帰を悪化させます。

3. 急性喘鳴時のウイルス接種量（ライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスについて半定量的に評価）は、結果に関連しています。

   免疫学

4. ライノウイルス誘発性早期喘鳴に感受性のある子供は、RSV 誘発性喘鳴のある子供やライノウイルス誘発性上気道感染症の子供と比較して、免疫機能 (T 細胞調節およびインターフェロン応答) が変化しています。

5. これらの免疫学的事象は、再発性喘鳴および喘息の発症に関連しています。

   全身性コルチコステロイドによる治療的介入

   ライノウイルス誘発性早期喘鳴の影響を受けやすい小児における全身性コルチコステロイド

6. ライノウイルス感染の持続を減少させる
7. 最初の喘鳴エピソードの重症度と再発を軽減し、喘鳴の再発と喘息を防ぎます。
8. Th2 分極を防ぎ、治療期間中の Th1 および Treg 応答を促進します。

デザインと時間

前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行、1施設試験。 この調査は 2007 年 6 月に開始されました。

包含基準

生後 3 ～ 23 か月、37 週以上で出産、最初の喘鳴エピソード、保護者からの書面によるインフォームド コンセント。

介入とフォローアップの選択基準

-ライノウイルスPCR陽性の喘鳴エピソードと、治験薬の開始時の下気道症状（咳、騒々しい呼吸または喘鳴）の依然として兆候。

介入なしのフォローアップの選択基準

ライノウイルス陰性の喘鳴エピソード。

除外基準

アトピー以外の慢性疾患、以前の全身または吸入コルチコステロイド治療、別の研究への参加（小児期の長期追跡研究を除く）、以前に無傷であった場合の水痘との接触、集中治療室での治療の必要性、またはフィンランド語の理解不足。

介入

入院の必要性は、緊急治療室の当直医による調査とは別に決定されます。 入院しているかどうかにかかわらず、適格な子供（ライノウイルス陽性の喘鳴、n = 70）は、経口プレドニゾロン（最初にまたはインフォームドコンセントが得られた後のプラセボ。 無作為化コードリストは病院の薬局に保管され、すべての子供が研究の最初の2か月を完了した後にのみ公開されます. 各患者の個別のコードが患者カルテに保存され、緊急時に明らかになります。 錠剤とパッケージは、実薬 (Oy Leiras Finland Ab、ヘルシンキ、フィンランド) の外観と見分けがつかず、番号付きの容器で提供されます。 治験薬は、治験とは無関係の看護師または保護者によって投与されます。 錠剤は細かく刻んでゼリーやヨーグルトと一緒に服用します。 すべての患者は、最初の 12 時間は 2 時間間隔で 0.15 mg/kg のアルブテロールを噴霧し、入院中は 4 時間間隔で投与します。 退院後、必要に応じてベータ 2 アゴニストが使用されました。 患者は、必要に応じて抗生物質またはネブライザーのエピネフリンを（緊急治療室または病院で）受け取ります。

リスク・ベネフィット・レシオ

以前は、プレドニゾロンの有効性は、ライノウイルスによって誘発された 3 歳未満の子供の初期の喘鳴について事後評価されただけでした。 退院後 2 か月以内の再発率は、プレドニゾロン群で 22%、プラセボ群で 56% でした。 この観察結果は、現在の研究の目的である前向きランダム化試験で確認する必要があります。 プレドニゾロンは、多くの研究でRSV誘発性の早期喘鳴に有益であることが判明していないため、これらの子供には推奨されません. どちらも、プレドニゾロンは喘鳴なしで上気道感染症に使用されます. プレドニゾロンの短期コース (最大 5 日間) は、喘鳴性疾患の治療に何十年も使用されており、忍容性は良好です。 この患者グループでのこの投与量が、重度の呼吸窮迫症候群に苦しむ機械的に人工呼吸された未熟児の全身コルチコステロイド治療と同様の長期的な神経学的結果を引き起こす可能性があるというデータはありません.

サンプルサイズ

介入に必要なサンプルサイズは、70 人を超えるライノウイルス陽性の喘鳴患者であり、プレドニゾロン群では 35 人を超える乳児、プラセボ群では 35 人を超える乳児が含まれます。 さらに、200 人を超える健康な対照児 (生後 2 年間に喘鳴がない) を募集し、学齢期まで追跡します。

私たちの主要なエンドポイントは、退院後 2 か月以内に新たな喘鳴エピソードが発生することです。 3歳未満の子供のライノウイルス誘発性喘鳴の1回目または2回目のエピソードに関する以前のデータによると、退院後2か月以内の再発率は、プレドニゾロン群で22％、プラセボ群で56％です。 0.05 のアルファ エラーと 0.20 のベータ エラーを維持するために必要なサンプルのサイズは、2 か月の追跡調査の各治療グループで 29 人の子供です。 6 歳で喘息を発症するリスクを評価すると、ライノウイルス群で 60%、RSV 群で 18% がその年齢までに喘息を発症すると予想されます。 6 年以内に約 10 ～ 20% の子供が研究を中止すると予想されます。 したがって、学齢期までのフォローアップには、各グループに 35 人の子供が必要です。

免疫学的または臨床的に意味のある違いを明らかにするには、各ウイルス特異的グループの約 15 ～ 25 人の被験者で十分であると予想されます。

募集

研究対象は、小児科の外来診療所、またはトゥルク大学病院の小児感染症病棟で募集されます。 研究の医師/看護師または当番の医師/看護師は、保護者に研究について話し、研究に関する書面による情報を提供します。 保護者が研究に慣れるのに十分な時間を過ごし、変更を依頼した後、インフォームド コンセント フォームに保護者の署名が求められ、研究が開始されます。

VINKU 2 試験の検査方法の説明

研究プロトコルを表 1に示します。 いくつかの実験室分析により、ウイルス感染、T 細胞調節、遺伝学、アトピー、および肺機能の関係に関する疑問に対処することができます。 実験室での作業は、最新の基準に従って行われます。

介入の結果

主要アウトカム: 退院後 2 か月以内に医師が確認した新たな喘鳴エピソードの発生とその時間。退院後最初の 12 か月間に医師が確認した喘鳴エピソードの数。全研究期間中の喘息の診断。 喘息は、NAEPP ガイドライン (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma) に従って定義されています。

副次的アウトカム：急性気道感染症から最大2週間後、症状の重症度（咳、喘鳴、騒々しい呼吸、息切れ、鼻炎）を4段階スケール（0〜3、軽度1、中等度2および重度）で評価します3) 使用した気管支拡張剤のパフの正確な数だけでなく、両親による (症状日記 1)。 急性呼吸器感染症の 2 か月後まで、親は鼻炎、咳、騒々しい呼吸、喘鳴、夜間の症状、投薬 (気管支拡張薬、コルチコステロイドまたは抗生物質)、および医師の診察または喘鳴による入院 (症状日誌 2) を記録します。 ）。 最長 12 か月間、喘鳴のための外来患者ケアの訪問と入院の回数、および全身または吸入コルチコステロイドの経過が記録されます (日誌 3)。 24〜36か月後および6歳で、複数の免疫学的マーカーと肺機能が測定されます。

研究の終了

研究終了の基準は次のとおりです。

1. 親または保護者が学習命令を無視した場合。
2. 親または保護者が何らかの理由で学習の継続を希望しない場合。
3. 研究の完了。

倫理的側面

研究プロトコルは、2006 年 11 月にトゥルク大学病院の倫理委員会によって承認されており、ヘルシンキ宣言の現在の改訂の規則と、欧州連合による臨床研究の指令 (HE 20/2004) に従います。 患者または保護者は、研究から金銭的な利益を得ることはありません。 子供は保険（potilasvakuutus）でカバーされます。 これは学術的なプロジェクトであり、研究者には利益相反はありません。 患者データは機密扱いとなり、コーディングなしで研究グループ外に共有されることはありません。 元のプロトコルからのすべての逸脱は、トゥルク大学病院の倫理委員会および国家当局 (Lääkelaitos) に報告されます。

有害事象

入院中のすべての有害事象は 4 段階スケール (0-3) で記録され、治験薬との関係の可能性は 3 段階スケールで評価されます (いいえ、可能性がある、可能性が高い、付録 4)。 両親は、すべての有害事象を 2 週間の家庭症状日誌に記録するよう求められます (付録 5)。 治験責任医師は、臨床的に意味のあるすべての有害事象を、適時に適切な方法で国内法に従って国家当局 (Lääkelaitos) および Leiras / Drug Safety Officer の Johanna Kause に報告するものとします。 安全上の懸念により治験が早期に終了した場合、治験責任医師は安全性の要約報告書を作成し、これを直ちに Leiras および国の当局に転送するものとします。 緊急の場合、無作為化コードを含む封印された封筒がトゥルク大学病院の患者カルテにあり、簡単に開けることができます。