Inicio viral del asma: estudio prospectivo desde la infancia hasta la edad escolar (VINKU2)

Hipótesis principal y resultados esperados

Virología

1. El rinovirus es un agente causal común de la bronquiolitis.
2. La persistencia de la infección por rinovirus (o cualquier virus) empeora el resultado a largo plazo.

3. La dosis de inoculación del virus en el momento de la sibilancia aguda (evaluada semicuantitativamente para el rinovirus y el virus respiratorio sincitial) está relacionada con el resultado.

   Inmunología

4. Los niños susceptibles a las sibilancias tempranas inducidas por rinovirus tienen una inmunología alterada (regulación de células T y respuestas de interferón) en comparación con los niños con sibilancias inducidas por RSV y los niños con infección de las vías respiratorias superiores inducida por rinovirus sin sibilancias.

5. Estos eventos inmunológicos están relacionados con sibilancias recurrentes y el inicio del asma.

   Intervención terapéutica con corticoides sistémicos

   Corticosteroide sistémico en niños susceptibles a sibilancias tempranas inducidas por rinovirus

6. disminuye la persistencia de la infección por rinovirus
7. disminuye la gravedad y las recaídas del primer episodio de sibilancias y previene las sibilancias recurrentes y el asma,
8. previene la polarización Th2, favorece las respuestas Th1 y Treg durante el período de tratamiento.

Diseño y Tiempo

Ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, paralelo, de un centro. El estudio se inició en 6/2007.

Criterios de inclusión

De 3 a 23 meses de edad, parto >37 semanas, primer episodio de sibilancias, consentimiento informado por escrito del tutor.

Criterios de Inclusión para la Intervención y el Seguimiento

Rhinovirus PCR positivo Episodio de sibilancias y todavía signos de síntomas respiratorios inferiores (tos, respiración ruidosa o sibilancias) en el momento del inicio del fármaco del estudio.

Criterios de inclusión para el seguimiento sin intervención

Cualquier episodio de sibilancias negativo para rinovirus.

Criterio de exclusión

Enfermedad crónica distinta de la atopia, tratamiento previo con corticosteroides sistémicos o inhalados, participación en otro estudio (excluidos los estudios de seguimiento a largo plazo en la infancia), contacto con varicela si anteriormente estaba intacta, necesidad de tratamiento en la unidad de cuidados intensivos o comprensión deficiente del finlandés.

Intervención

La necesidad de hospitalización se decidirá independientemente del estudio por un médico de guardia en urgencias. Estén hospitalizados o no, los niños elegibles (rinovirus sibilantes positivos, n=70) serán asignados al azar (2 listas de aleatorización separadas: una para pacientes hospitalizados y otra para pacientes ambulatorios) de forma doble ciego para recibir prednisolona oral (primera dosis de 2 mg/kg (máx. 60 mg), luego 2 mg/kg/día (máx. 60 mg/día) en 3 dosis divididas durante 3 días, Prednisolon®, comprimidos de 5 mg, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlandia) o placebo después de haber obtenido el consentimiento informado. La lista de códigos de aleatorización se almacenará en la farmacia del hospital y se revelará solo después de que todos los niños hayan completado los primeros 2 meses del estudio. Los códigos separados para cada paciente se almacenarán en los expedientes de los pacientes y se revelarán en caso de emergencia. Las tabletas y los envases serán idénticos en apariencia a los del fármaco activo (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlandia) y se entregarán en envases numerados. Los medicamentos del estudio serán administrados por enfermeras independientes del estudio o por los padres. Los comprimidos se triturarán y se administrarán con gelatina o yogur. Todos los pacientes recibirán albuterol nebulizado 0,15 mg/kg a intervalos de 2 h durante las primeras 12 h, luego a intervalos de 4 h mientras estén en el hospital. Tras el alta, se utilizaron agonistas beta2 a demanda. Los pacientes recibirán antibióticos o epinefrina nebulizada (en urgencias u hospital) a demanda.

Relación riesgo-beneficio

Previamente, la eficacia de la prednisolona solo se había evaluado post-hoc en las sibilancias tempranas inducidas por rinovirus en niños menores de 3 años. La prevalencia de recaídas dentro de los 2 meses posteriores al alta fue del 22 % en el grupo de prednisolona y del 56 % en el grupo de placebo. Esta observación debe confirmarse en un ensayo prospectivo aleatorizado, que es el propósito del presente estudio. No se ha encontrado que la prednisolona sea beneficiosa en las sibilancias tempranas inducidas por RSV en muchos estudios y, por lo tanto, no se recomienda para estos niños. Tampoco, la prednisolona se usa en infecciones del tracto respiratorio superior sin sibilancias. Ciclos cortos (hasta 5 días) de prednisolona se han utilizado durante décadas en el tratamiento de enfermedades con sibilancias y son bien tolerados. No hay datos de que esta dosis en este grupo de pacientes pueda causar consecuencias neurológicas a largo plazo similares a las del tratamiento con corticosteroides sistémicos en bebés prematuros con ventilación mecánica que padecen síndrome de dificultad respiratoria grave.

Tamaño de la muestra

El tamaño de muestra necesario para la intervención será de >70 pacientes con sibilancias positivos para rinovirus, que incluirán >35 lactantes para el grupo de prednisolona y >35 lactantes para el grupo de placebo. Además, se reclutarán y seguirán hasta la edad escolar más de 200 niños control sanos (sin sibilancias durante los dos primeros años de vida).

Nuestro punto final primario es la aparición de un nuevo episodio de sibilancias dentro de los 2 meses posteriores al alta. De acuerdo con nuestros datos previos sobre el primer o segundo episodio de sibilancias inducido por rinovirus en niños menores de 3 años, la prevalencia de recaídas dentro de los 2 meses posteriores al alta en el grupo de prednisolona es del 22 % y en el grupo de placebo del 56 %. Para mantener un error alfa de 0,05 y un error beta de 0,20, el tamaño de muestra requerido es de 29 niños para cada grupo de tratamiento para el seguimiento de 2 meses. Al evaluar el riesgo de desarrollar asma a la edad de 6 años, esperamos que el 60 % en el grupo de rinovirus y el 18 % en el grupo de RSV desarrollen asma a esa edad. Esperamos que aproximadamente el 10-20% de los niños interrumpan el estudio dentro de los 6 años. Así, se necesitan 35 niños en cada grupo para el seguimiento hasta la edad escolar.

Esperamos que aproximadamente 15-25 sujetos en cada grupo específico de virus sean suficientes para revelar diferencias inmunológica o clínicamente significativas.

Reclutamiento

El sujeto del estudio será reclutado en la clínica ambulatoria del Departamento de Pediatría, o en la Sala de Enfermedades Infecciosas Pediátricas en el Hospital Universitario de Turku. El médico/enfermero del estudio o el médico/enfermero de turno informa al tutor sobre el estudio y le proporciona información escrita sobre el estudio. Después de que el tutor haya tenido el tiempo adecuado para familiarizarse con el estudio y haya tenido tiempo para solicitarlo, se solicitará su firma para el formulario de consentimiento informado y comenzará el estudio.

Descripción de los métodos de laboratorio para el estudio VINKU 2

El protocolo del estudio se presenta en la Tabla 1. Varios análisis de laboratorio nos permitirán abordar preguntas sobre la relación entre las infecciones virales, la regulación de las células T, la genética, la atopia y la función pulmonar. El trabajo de laboratorio se realizará de acuerdo con los estándares modernos.

Resultados de la Intervención

Medida de resultado primaria: La ocurrencia y el tiempo hasta un nuevo episodio de sibilancias confirmado por un médico dentro de los 2 meses posteriores al alta; número de episodios de sibilancias confirmados por un médico durante los primeros 12 meses después del alta; diagnósticos de asma durante todo el período de estudio. El asma se define de acuerdo con las pautas de NAEPP (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Medidas de resultado secundarias: hasta 2 semanas después de la infección aguda de las vías respiratorias, la gravedad de los síntomas (tos, sibilancias, respiración ruidosa, disnea, rinitis) se evaluará en una escala de 4 grados (0-3, leve 1, moderada 2 y grave). 3) por los padres, así como el número exacto de bocanadas de broncodilatador utilizadas (diario de síntomas 1). Hasta 2 meses después de la infección respiratoria aguda, los padres registrarán los días con rinitis, tos, respiración ruidosa, sibilancias, síntomas nocturnos, medicación (broncodilatadores, corticoides o antibióticos) y visitas al médico u hospitalizaciones por sibilancias (diario de síntomas 2 ). Hasta 12 meses, se registrará el número de consultas externas y hospitalizaciones por sibilancias y ciclos de corticoides sistémicos o inhalados (diario 3). Se medirán múltiples marcadores inmunológicos y la función pulmonar después de 24 a 36 meses ya los 6 años de edad.

Terminación del estudio

Los criterios para la terminación del estudio son:

1. El padre o tutor descuida las órdenes de estudio.
2. El padre o tutor no quiere continuar el estudio por ningún motivo.
3. Finalización del estudio.

Aspectos Éticos

El protocolo del estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Turku el 11/2006 y seguirá las normas de la revisión actual de la Declaración de Helsinki y las directivas para la investigación clínica de la Unión Europea (HE 20/2004). Los pacientes o tutores no obtendrán ningún beneficio económico del estudio. Los niños estarán cubiertos por el seguro (potilasvakuutus). Este es un proyecto académico y los investigadores no tienen conflictos de intereses. Los datos de los pacientes serán confidenciales y no se compartirán fuera del grupo de investigación sin codificación. Todas las desviaciones del protocolo original se informarán al Comité de Ética del Hospital Universitario de Turku y a las autoridades nacionales (Lääkelaitos).

Eventos adversos

Todos los eventos adversos durante la hospitalización se registrarán en una escala de cuatro puntos (0-3) y su posible relación con el fármaco del estudio se evaluará en una escala de tres puntos (no, posible, probable, Anexo 4). Se les pedirá a los padres que registren todos los eventos adversos en un diario de síntomas en el hogar de dos semanas (Apéndice 5). El investigador deberá informar todos los eventos adversos clínicamente significativos de manera oportuna y correcta a las autoridades nacionales (Lääkelaitos) de acuerdo con la legislación nacional, y a Leiras / Drug Safety Officer Johanna Kause. En caso de terminación prematura del ensayo, debido a problemas de seguridad, el investigador redactará un informe resumido de seguridad y lo enviará inmediatamente a Leiras y a las autoridades nacionales. En caso de emergencia, un sobre sellado que contiene el código de aleatorización estará disponible en el expediente del paciente en el Hospital Universitario de Turku y podrá abrirse fácilmente.