Virale aanvang van astma: prospectieve studie van kinderschoenen tot schoolleeftijd (VINKU2)

Hoofdhypothese en verwachte resultaten

Virologie

1. Rhinovirus is een veel voorkomende veroorzaker van bronchiolitis.
2. Persistentie van rhinovirus (of een virus) infectie verslechtert de uitkomst op lange termijn.

3. De dosis virusinenting op het moment van acute piepende ademhaling (semi-kwantitatief beoordeeld voor rhinovirus en respiratoir syncytieel virus) is gerelateerd aan de uitkomst.

   Immunologie

4. Kinderen die vatbaar zijn voor door rhinovirus veroorzaakte vroege piepende ademhaling hebben een gewijzigde immunologie (T-celregulatie en interferonresponsen) in vergelijking met kinderen met door RSV geïnduceerde piepende ademhaling en kinderen met door rhinovirus geïnduceerde infectie van de bovenste luchtwegen zonder piepende ademhaling.

5. Deze immunologische gebeurtenissen houden verband met terugkerende piepende ademhaling en beginnende astma.

   Therapeutische interventie met systemische corticosteroïden

   Systemische corticosteroïden bij kinderen die vatbaar zijn voor door rhinovirus veroorzaakte vroege piepende ademhaling

6. vermindert de persistentie van rhinovirusinfectie
7. vermindert de ernst en terugvallen van de eerste piepende ademhaling, en voorkomt terugkerende piepende ademhaling en astma,
8. voorkomt Th2-polarisatie, bevordert Th1- en Treg-responsen tijdens de behandelingsperiode.

Ontwerp en tijd

Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle studie in één centrum. Het onderzoek is gestart in 6/2007.

Inclusiecriteria

Leeftijd 3-23 maanden, bevallen na >37 weken, eerste episode van piepende ademhaling, schriftelijke geïnformeerde toestemming van voogd.

Inclusiecriteria voor de interventie en de follow-up

Rhinovirus PCR-positieve episode van piepende ademhaling en nog steeds tekenen van symptomen van de lagere luchtwegen (hoesten, luidruchtige ademhaling of piepende ademhaling) op het moment dat het onderzoeksgeneesmiddel werd gestart.

Inclusiecriteria voor de follow-up zonder tussenkomst

Elke rhinovirus-negatieve piepende ademhaling.

Uitsluitingscriteria

Andere chronische ziekte dan atopie, eerdere behandeling met systemische corticosteroïden of inhalatiecorticosteroïden, deelname aan een andere studie (exclusief langdurige follow-upstudies in de kindertijd), contact met varicella indien eerder intact, behoefte aan behandeling op de intensive care of slecht begrip van het Fins.

Interventie

De noodzaak van ziekenhuisopname wordt onafhankelijk van het onderzoek bepaald door een dienstdoende arts op de spoedeisende hulp. Of ze nu in het ziekenhuis zijn opgenomen of niet, de in aanmerking komende kinderen (rhinovirus-positieve piepende ademhaling, n=70) zullen willekeurig worden toegewezen (2 afzonderlijke randomisatielijsten: een voor ziekenhuispatiënten en een voor ambulante patiënten) op een dubbelblinde manier om ofwel oraal prednisolon (eerst dosis 2 mg/kg (max 60 mg), daarna 2 mg/kg/dag (max 60 mg/dag) verdeeld over 3 doses gedurende 3 dagen, Prednisolon®, 5 mg tabletten, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finland) of placebo nadat geïnformeerde toestemming was verkregen. De lijst met randomisatiecodes wordt bewaard in de ziekenhuisapotheek en wordt pas bekendgemaakt nadat alle kinderen de eerste 2 maanden van het onderzoek hebben voltooid. Afzonderlijke codes voor elke patiënt worden opgeslagen in patiëntenkaarten en onthuld in geval van nood. De tabletten en verpakkingen zullen qua uiterlijk niet te onderscheiden zijn van die van het actieve geneesmiddel (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finland) en worden geleverd in genummerde containers. De studiegeneesmiddelen zullen worden toegediend door verpleegkundigen onafhankelijk van de studie of door ouders. De tabletten worden fijngehakt en toegediend met gelei of yoghurt. Alle patiënten krijgen verneveld albuterol 0,15 mg/kg met tussenpozen van 2 uur gedurende de eerste 12 uur, daarna met tussenpozen van 4 uur in het ziekenhuis. Na ontslag werden bèta2-agonisten op aanvraag gebruikt. De patiënten krijgen op verzoek antibiotica of verneveld epinefrine (op de spoedeisende hulp of in het ziekenhuis).

Risico-batenverhouding

Voorheen werd de werkzaamheid van prednisolon alleen post-hoc geëvalueerd bij rhinovirus-geïnduceerde vroege piepende ademhaling bij kinderen <3 jaar oud. De prevalentie van recidieven binnen 2 maanden na ontslag was 22% in de prednisolongroep en 56% in de placebogroep. Deze observatie moet worden bevestigd in een prospectieve gerandomiseerde studie, wat het doel is van de huidige studie. Prednisolon is in veel onderzoeken niet gunstig gebleken bij RSV-geïnduceerde vroege piepende ademhaling en wordt daarom niet aanbevolen voor deze kinderen. Evenmin wordt prednisolon gebruikt bij infecties van de bovenste luchtwegen zonder piepende ademhaling. Korte kuren (tot 5 dagen) met prednisolon worden al tientallen jaren gebruikt bij de behandeling van piepende ademhaling en ze worden goed verdragen. Er zijn geen gegevens dat deze dosering bij deze patiëntengroep op lange termijn vergelijkbare neurologische gevolgen zou kunnen hebben als systemische behandeling met corticosteroïden bij kunstmatig beademde premature baby's die lijden aan ernstige respiratory distress syndrome.

Steekproefgrootte

De vereiste steekproefomvang voor de interventie zal >70 rhinovirus-positieve piepende ademhalingspatiënten zijn, waaronder >35 baby's voor de prednisolongroep en >35 baby's voor de placebogroep. Daarnaast zullen >200 gezonde controlekinderen (geen piepende ademhaling gedurende de eerste 2 levensjaren) worden geworven en gevolgd tot de schoolgaande leeftijd.

Ons primaire eindpunt is het optreden van een nieuwe piepende ademhaling binnen 2 maanden na ontslag uit het ziekenhuis. Volgens onze eerdere gegevens over door rhinovirus geïnduceerde eerste of tweede episode van piepende ademhaling bij kinderen jonger dan 3 jaar, is de prevalentie van recidieven binnen 2 maanden na ontslag in de prednisolongroep 22% en in de placebogroep 56%. Om een ​​alfafout van 0,05 en een bètafout van 0,20 te behouden, is de vereiste grootte van de steekproef 29 kinderen voor elke behandelingsgroep voor de follow-up van 2 maanden. Bij het beoordelen van het risico op de ontwikkeling van astma op de leeftijd van 6 jaar, verwachten we dat 60% van de rhinovirusgroep en 18% van de RSV-groep op die leeftijd astma zal ontwikkelen. We verwachten dat ongeveer 10-20% van de kinderen binnen 6 jaar stopt met het onderzoek. In elke groep zijn dus 35 kinderen nodig voor de opvolging tot de schoolgaande leeftijd.

We verwachten dat ongeveer 15-25 proefpersonen in elke virusspecifieke groep voldoende zullen zijn om immunologisch of klinisch betekenisvolle verschillen aan het licht te brengen.

Werving

De proefpersoon zal worden aangeworven in de polikliniek van de afdeling Kindergeneeskunde of op de afdeling Pediatrische Infectieziekten in het Universitair Ziekenhuis van Turku. Onderzoeksarts/verpleegkundige of dienstdoende arts/verpleegkundige vertelt de voogd over het onderzoek en geeft schriftelijke informatie over het onderzoek. Nadat de voogd voldoende tijd heeft gehad om vertrouwd te raken met de studie en wisselgeld heeft gehad om te vragen, zal zijn/haar handtekening worden gevraagd op het formulier voor geïnformeerde toestemming en zal de studie beginnen.

Beschrijving van laboratoriummethoden voor VINKU 2-studie

Het onderzoeksprotocol wordt weergegeven in tabel 1. Verschillende laboratoriumanalyses zullen ons in staat stellen vragen te beantwoorden over de relatie tussen virale infecties, T-celregulatie, genetica, atopie en longfunctie. Laboratoriumwerk zal worden uitgevoerd volgens moderne normen.

Resultaten van de interventie

Primaire uitkomstmaat: het optreden van en de tijd tot een nieuwe, door een arts bevestigde episode van piepende ademhaling binnen 2 maanden na ontslag; aantal door een arts bevestigde episodes van piepende ademhaling gedurende de eerste 12 maanden na ontslag; diagnoses van astma gedurende de volledige onderzoeksperiode. Astma wordt gedefinieerd volgens de NAEPP-richtlijnen (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/astma).

Secundaire uitkomsten: Tot 2 weken na de acute luchtweginfectie wordt de ernst van de symptomen (hoesten, piepende ademhaling, luidruchtige ademhaling, kortademigheid, rhinitis) beoordeeld op een schaal van 4 graden (0-3, mild 1, matig 2 en ernstig 3) door de ouders en het exacte aantal gebruikte luchtwegverwijders (symptoomdagboek 1). Tot 2 maanden na de acute luchtweginfectie noteren ouders dagen met rhinitis, hoesten, luidruchtige ademhaling, piepende ademhaling, nachtelijke symptomen, medicatie (bronchusverwijders, corticosteroïden of antibiotica) en bezoeken aan arts of ziekenhuisopnames voor piepende ademhaling (symptoomdagboek 2 ). Tot 12 maanden wordt het aantal ambulante zorgbezoeken en ziekenhuisopnames voor piepende ademhaling en kuren met systemische of inhalatiecorticosteroïden geregistreerd (dagboek 3). Meerdere immunologische markers en longfunctie na 24-36 maanden en op de leeftijd van 6 jaar zullen worden gemeten.

Beëindiging van de studie

Criteria voor het beëindigen van de studie zijn:

1. Ouder of voogd verwaarloost de studieopdrachten.
2. Ouder of voogd wil om welke reden dan ook niet verder met de studie.
3. Afronding van de studie.

Ethische aspecten

Het studieprotocol is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Universitair Ziekenhuis van Turku in 11/2006 en zal de regels volgen van de huidige herziening van de Verklaring van Helsinki en de richtlijnen voor klinisch onderzoek door de Europese Unie (HE 20/2004). Patiënten of voogd krijgen geen financiële voordelen van de studie. Kinderen vallen onder de verzekering (potilasvakuutus). Dit is een academisch project en onderzoekers hebben geen belangenconflicten. Patiëntgegevens zijn vertrouwelijk en worden niet zonder codering gedeeld buiten de onderzoeksgroep. Alle afwijkingen van het oorspronkelijke protocol zullen worden gerapporteerd aan de Ethische Commissie van het Universitair Ziekenhuis van Turku en aan de nationale autoriteiten (Lääkelaitos).

Bijwerkingen

Alle bijwerkingen tijdens ziekenhuisopname worden geregistreerd op een vierpuntsschaal (0-3) en hun mogelijke relatie met het onderzoeksgeneesmiddel wordt beoordeeld op een driepuntsschaal (nee, mogelijk, waarschijnlijk, bijlage 4). Ouders zullen worden gevraagd om alle ongewenste voorvallen op te schrijven in een thuissymptoomdagboek van twee weken (bijlage 5). De onderzoeker zal alle klinisch relevante bijwerkingen tijdig en correct melden aan de nationale autoriteiten (Lääkelaitos) volgens de nationale wetgeving, en aan Leiras / Drug Safety Officer Johanna Kause. In geval van voortijdige beëindiging van het onderzoek om veiligheidsredenen, schrijft de onderzoeker een samenvattend veiligheidsrapport en stuurt dit onmiddellijk door naar Leiras en de nationale autoriteiten. In geval van nood is een verzegelde envelop met de randomisatiecode beschikbaar in de patiëntenkaart in het Universitair Ziekenhuis van Turku en kan deze gemakkelijk worden geopend.