Astman viruksen alkaminen: Tulevaisuuden tutkimus lapsesta kouluikään (VINKU2)

Päähypoteesi ja odotetut tulokset

Virologia

1. Rhinovirus on yleinen keuhkoputkentulehduksen aiheuttaja.
2. Rinovirusinfektion (tai minkä tahansa viruksen) jatkuminen pahentaa pitkäaikaista lopputulosta.

3. Viruksen inokulaatioannos akuutin hengityksen vinkumisen aikana (arvioitu puolikvantitatiivisesti rinoviruksen ja hengitysteiden synsyyttiviruksen suhteen) riippuu tuloksesta.

   Immunologia

4. Rinoviruksen aiheuttamalle varhaiselle hengityksen vinkumiselle alttiilla lapsilla on muuttunut immunologia (T-solusäätely ja interferonivasteet) verrattuna lapsiin, joilla on RSV-indusoitu hengityksen vinkuminen, ja lapsiin, joilla on rinoviruksen aiheuttama ylähengitysinfektio ilman hengityksen vinkumista.

5. Nämä immunologiset tapahtumat liittyvät toistuvaan hengityksen vinkumiseen ja astman alkamiseen.

   Terapeuttinen interventio systeemisellä kortikosteroidilla

   Systeeminen kortikosteroidi lapsilla, jotka ovat herkkiä rinoviruksen aiheuttamalle varhaiselle hengityksen vinkulle

6. vähentää rinovirusinfektion pysyvyyttä
7. vähentää ensimmäisen hengityksen vinkumisen vaikeutta ja uusiutumista sekä ehkäisee toistuvaa hengityksen vinkumista ja astmaa,
8. estää Th2-polarisaatiota, suosii Th1- ja Treg-vasteita hoitojakson aikana.

Suunnittelu ja aika

Prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaistutkimus, yhden keskuksen tutkimus. Selvitys aloitettiin 6/2007.

Sisällyttämiskriteerit

Ikä 3-23 kuukautta, synnyttää yli 37 viikon iässä, ensimmäinen hengityksen vinkuminen, huoltajan kirjallinen tietoinen suostumus.

Interventio- ja seurantakriteerit

Rhinovirus PCR -positiivinen hengityksen vinkuminen ja edelleen merkkejä alempien hengitysteiden oireista (yskä, meluisa hengitys tai hengityksen vinkuminen) tutkimuslääkkeen aloitushetkellä.

Sisällytämiskriteerit seurannalle ilman interventiota

Mikä tahansa rinovirusnegatiivinen hengityksen vinkuminen.

Poissulkemiskriteerit

Muu krooninen sairaus kuin atopia, aikaisempi systeeminen tai inhaloitava kortikosteroidihoito, osallistuminen toiseen tutkimukseen (pois lukien pitkäaikaiset seurantatutkimukset lapsuudessa), vesirokkokontakti, jos se on ollut ehjä, tehohoitohoidon tarve tai huono suomen kielen taito.

Interventio

Sairaalahoidon tarpeesta päättää tutkimuksesta riippumatta päivystävä lääkäri päivystyspoliklinikalla. Ovatpa ne sairaalahoidossa tai eivät, kelvolliset lapset (rinoviruspositiiviset vinkujat, n=70) jaetaan satunnaisesti (kaksi erillistä satunnaisluetteloa: yksi sairaalahoidolle ja yksi avopotilaille) kaksoissokkomenetelmällä saamaan joko suun kautta annettavaa prednisolonia (ensimmäinen annos 2 mg/kg (max 60 mg), sitten 2 mg/kg/pv (max 60 mg/d) jaettuna 3 annokseen 3 päivän ajan, Prednisolon®, 5 mg tabletit, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki) tai lumelääkettä sen jälkeen, kun oli saatu tietoinen suostumus. Satunnaistuskoodiluettelo tallennetaan sairaalan apteekkiin ja se paljastetaan vasta, kun kaikki lapset ovat suorittaneet tutkimuksen ensimmäiset 2 kuukautta. Jokaiselle potilaalle tallennetaan erilliset koodit potilaskaavioihin ja ne paljastetaan hätätapauksessa. Tabletit ja pakkaukset eivät ulkonäöltään eroa vaikuttavan lääkkeen (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki) pakkauksista ja toimitetaan numeroiduissa pakkauksissa. Tutkimuslääkkeet antavat tutkimuksesta riippumattomat sairaanhoitajat tai vanhemmat. Tabletit jauhetaan ja annetaan hyytelön tai jogurtin kanssa. Kaikki potilaat saavat sumutettua albuterolia 0,15 mg/kg 2 tunnin välein ensimmäisten 12 tunnin ajan, sitten 4 tunnin välein sairaalassa ollessaan. Purkamisen jälkeen beeta2-agonisteja käytettiin tarpeen mukaan. Potilaat saavat tarvittaessa antibiootteja tai sumutettua epinefriiniä (päivystyspoliklinikalla tai sairaalassa).

Riski-hyötysuhde

Aikaisemmin prednisolonin tehoa on arvioitu vain post-hoc rinoviruksen aiheuttamassa varhaisessa hengityksen vinkumisessa alle 3-vuotiailla lapsilla. Relapsien esiintyvyys 2 kuukauden sisällä kotiutuksen jälkeen oli 22 % prednisoloniryhmässä ja 56 % lumeryhmässä. Tämä havainto on vahvistettava prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, mikä on tämän tutkimuksen tarkoitus. Prednisolonin ei ole havaittu olevan hyödyllistä RSV:n aiheuttamassa varhaisessa hengityksen vinkumisessa monissa tutkimuksissa, joten sitä ei suositella näille lapsille. Prednisolonia ei myöskään käytetä ylempien hengitysteiden infektioissa ilman hengityksen vinkumista. Lyhyitä (enintään 5 päivää) prednisolonia on käytetty jo vuosikymmeniä vinkunavaivojen hoidossa ja ne ovat hyvin siedettyjä. Ei ole tietoja siitä, että tämä annos voisi aiheuttaa samanlaisia ​​pitkäaikaisia ​​neurologisia seurauksia kuin systeeminen kortikosteroidihoito mekaanisesti ventiloiduilla keskosilla, jotka kärsivät vakavasta hengitysvaikeusoireyhtymästä.

Otoskoko

Vaadittava näytekoko interventiota varten on >70 rinoviruspositiivista hengityksen vinkumista potilasta, joihin kuuluu >35 vauvaa prednisoloniryhmässä ja >35 vauvaa lumeryhmässä. Lisäksi yli 200 tervettä kontrollilasta (ei hengityksen vinkumista kahden ensimmäisen elinvuoden aikana) rekrytoidaan ja seurataan kouluikään asti.

Ensisijainen päätetapahtumamme on uusien hengityksen vinkuminen 2 kuukauden sisällä kotiutuksen jälkeen. Aiempien tietojemme mukaan rinoviruksen aiheuttamasta ensimmäisestä tai toisesta hengityksen vinkumisesta alle 3-vuotiailla lapsilla relapsien esiintyvyys 2 kuukauden sisällä kotiutuksen jälkeen on prednisoloniryhmässä 22 % ja lumelääkeryhmässä 56 %. Alfa-virheen 0,05 ja beetavirheen 0,20 säilyttämiseksi vaadittava otoksen koko on 29 lasta kussakin hoitoryhmässä 2 kuukauden seurantaa varten. Arvioitaessa riskiä astman kehittymiselle 6-vuotiaana odotamme 60 %:lla rinovirusryhmässä ja 18 %:lla RSV-ryhmässä astman kehittyvän tähän ikään mennessä. Odotamme noin 10-20 % lapsista keskeyttävän tutkimuksen kuuden vuoden sisällä. Jokaisessa ryhmässä tarvitaan siis 35 lasta seurantaan kouluikään asti.

Odotamme noin 15-25 koehenkilön kussakin virusspesifisessä ryhmässä riittävän paljastamaan immunologisesti tai kliinisesti merkitykselliset erot.

Rekrytointi

Opintoaine rekrytoidaan lastentautien klinikan poliklinikalle tai Turun yliopistollisen sairaalan lasten infektiotautien osastolle. Opintolääkäri/sairaanhoitaja tai päivystävä lääkäri/sairaanhoitaja kertoo huoltajalle tutkimuksesta ja antaa kirjallisen tiedon tutkimuksesta. Kun huoltajalla on ollut riittävästi aikaa tutustua tutkimukseen ja hän on saanut muutosta kysyä, hänen allekirjoitustaan ​​pyydetään tietoisen suostumuslomakkeeseen ja tutkimus aloitetaan.

VINKU 2 -tutkimuksen laboratoriomenetelmien kuvaus

Tutkimusprotokolla on esitetty taulukossa 1. Useat laboratorioanalyysit antavat meille mahdollisuuden käsitellä kysymyksiä virusinfektioiden, T-solusäätelyn, genetiikan, atopian ja keuhkojen toiminnan välisestä suhteesta. Laboratoriotöitä tehdään nykyaikaisten standardien mukaisesti.

Intervention tulokset

Ensisijainen tulos: Lääkärin vahvistaman uuden hengityksen vinkumisen ilmaantuminen ja siihen kuluva aika 2 kuukauden sisällä kotiutuksen jälkeen; lääkärin vahvistamien hengityksen vinkumisjaksojen määrä ensimmäisten 12 kuukauden aikana kotiutuksen jälkeen; astmadiagnooseja koko tutkimusjakson aikana. Astma määritellään NAEPP:n ohjeiden mukaisesti (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Toissijaiset tulokset: Enintään 2 viikkoa akuutin hengitystieinfektion jälkeen oireiden (yskä, hengityksen vinkuminen, meluisa hengitys, hengenahdistus, nuha) vakavuus arvioidaan 4-asteisella asteikolla (0-3, lievä 1, kohtalainen 2 ja vaikea 3) vanhempien mukaan sekä käytettyjen keuhkoputkia laajentavien suihkeiden tarkka lukumäärä (oirepäiväkirja 1). Jopa 2 kuukautta akuutin hengitystietulehduksen jälkeen vanhemmat kirjaavat päivät nuhaa, yskää, meluisaa hengitystä, hengityksen vinkumista, yöoireita, lääkitystä (keuhkoputkia laajentava lääke, kortikosteroidi tai antibiootti) ja lääkärikäyntejä tai sairaalahoitoja hengityksen vinkumisen vuoksi (oirepäiväkirja 2 ). 12 kuukauden ajan kirjataan avohoitokäyntien ja hengityksen vinkumisen vuoksi sairaalahoitojen sekä systeemisten tai inhaloitavien kortikosteroidien hoitojaksot (päiväkirja 3). Useita immunologisia markkereita ja keuhkojen toiminta mitataan 24-36 kuukauden jälkeen ja 6 vuoden iässä.

Opintojen lopettaminen

Tutkimuksen lopettamisen kriteerit ovat:

1. Vanhempi tai huoltaja laiminlyö opiskelumääräykset.
2. Vanhempi tai huoltaja ei halua jatkaa opintojaan mistään syystä.
3. Tutkimuksen valmistuminen.

Eettiset näkökohdat

Tutkimussuunnitelma on Turun yliopistollisen sairaalan eettisen toimikunnan hyväksymä 11/2006 ja se noudattaa Helsingin julistuksen nykyisen tarkistuksen ja EU:n kliinisen tutkimuksen direktiivien (HE 20/2004) sääntöjä. Potilaat tai huoltajat eivät saa tutkimuksesta taloudellista hyötyä. Lapset kuuluvat potilasvakuutuksen piiriin. Tämä on akateeminen hanke, eikä tutkijoilla ole eturistiriitoja. Potilastiedot ovat luottamuksellisia, eikä niitä jaeta tutkimusryhmän ulkopuolelle ilman koodausta. Kaikista poikkeamista alkuperäisestä protokollasta ilmoitetaan Turun yliopistollisen sairaalan eettiselle toimikunnalle ja valtakunnallisille viranomaisille (Lääkelaitokselle).

Vastoinkäymiset

Kaikki sairaalahoidon aikaiset haittatapahtumat kirjataan neljän pisteen asteikolla (0-3) ja niiden mahdollista suhdetta tutkimuslääkkeeseen arvioidaan kolmipisteasteikolla (ei, mahdollista, todennäköistä, liite 4). Vanhempia pyydetään kirjaamaan kaikki haittatapahtumat kahden viikon kotioirepäiväkirjaan (Liite 5). Tutkijan tulee ilmoittaa kaikista kliinisesti merkityksellisistä haittatapahtumista oikea-aikaisesti ja oikea-aikaisesti kansallisille viranomaisille (Lääkelaitokselle) kansallisen lainsäädännön mukaisesti sekä Leiras / lääketurvallisuuspäällikkö Johanna Kause. Jos tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti turvallisuussyistä, tutkijan on laadittava turvallisuusyhteenvetoraportti ja toimitettava se välittömästi Leirasille ja kansallisille viranomaisille. Hätätilanteessa satunnaistuskoodin sisältävä sinetöity kirjekuori on saatavilla Turun yliopistollisen sairaalan potilaskartassa ja on helposti avattavissa.