천식의 바이러스 발병: 유아기부터 학령기까지의 전향적 연구 (VINKU2)

주요 가설 및 예상 결과

바이러스학

1. Rhinovirus는 세기관지염의 흔한 원인균입니다.
2. 라이노바이러스(또는 모든 바이러스) 감염의 지속성은 장기적인 결과를 악화시킵니다.

3. 급성 천명 시 바이러스 접종 용량(라이노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스에 대해 반정량적으로 평가)은 결과와 관련이 있습니다.

   면역학

4. 라이노바이러스 유발 조기 천명에 민감한 소아는 RSV 유발 천명을 가진 소아 및 천명 없이 라이노바이러스 유발 상부 호흡기 감염을 가진 소아와 비교할 때 면역학(T 세포 조절 및 인터페론 반응)이 변경되었습니다.

5. 이러한 면역학적 사건은 반복되는 천명음 및 천식 개시와 관련이 있습니다.

   전신 코르티코스테로이드를 사용한 치료적 개입

   라이노바이러스 유발 조기 천명에 민감한 소아의 전신 코르티코스테로이드

6. 라이노 바이러스 감염의 지속성을 감소시킵니다.
7. 첫 번째 쌕쌕거림 에피소드의 중증도와 재발을 감소시키고 재발성 쌕쌕거림과 천식을 예방합니다.
8. Th2-분극을 방지하고 치료 기간 동안 Th1- 및 Treg-반응을 선호합니다.

디자인과 시간

전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 통제, 병렬, 단일 센터 시험. 연구는 2007년 6월에 시작되었습니다.

포함 기준

3-23개월령, >37주에 분만, 첫 번째 쌕쌕거림 에피소드, 보호자의 서면 동의서.

중재 및 후속 조치에 대한 포함 기준

Rhinovirus PCR 양성 쌕쌕거림 에피소드 및 여전히 하기도 증상(기침, 시끄러운 호흡 또는 쌕쌕거림)의 징후는 연구 약물 개시 시점에 나타납니다.

개입 없는 후속 조치에 대한 포함 기준

모든 라이노바이러스 음성 쌕쌕거림 에피소드.

제외 기준

아토피 이외의 만성 질환, 이전의 전신 또는 흡입 코르티코스테로이드 치료, 다른 연구 참여(소아기의 장기 추적 연구 제외), 이전에 손상되지 않은 수두 접촉, 집중 치료실 치료 필요 또는 핀란드어에 대한 이해 부족.

간섭

입원의 필요성은 응급실에서 당직 의사에 의해 연구와 독립적으로 결정될 것입니다. 입원 여부와 상관없이 적격 아동(라이노바이러스 양성 천명음, n=70)은 이중 맹검 방식으로 경구 프레드니솔론(첫 번째 용량 2mg/kg(최대 60mg), 그 다음 2mg/kg/d(최대 60mg/d), 3일 동안 3회 분할 용량, Prednisolon®, 5mg 정제, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finland) 또는 정보에 입각한 동의를 얻은 후 위약을 투여했습니다. 무작위 코드 목록은 병원 약국에 보관되며 모든 어린이가 연구의 첫 2개월을 완료한 후에만 공개됩니다. 각 환자에 대한 별도의 코드는 환자 차트에 저장되며 응급 상황 시 공개됩니다. 정제 및 패키지는 활성 약물(Oy Leiras Finland Ab, 핀란드 헬싱키 소재)의 외관과 구별할 수 없으며 번호가 매겨진 용기에 제공됩니다. 연구 약물은 연구와 독립적인 간호사 또는 부모에 의해 투여될 것입니다. 정제는 다진 후 젤리 또는 요구르트와 함께 투여됩니다. 모든 환자는 병원에 있는 동안 처음 12시간 동안 2시간 간격으로 0.15mg/kg 분무형 알부테롤을 투여받은 다음 4시간 간격으로 투여합니다. 퇴원 후 필요에 따라 베타2 작용제를 사용했습니다. 환자는 요구에 따라 항생제 또는 분무형 에피네프린(응급실 또는 병원에서)을 받게 됩니다.

위험-이익 비율

이전에 프레드니솔론의 효능은 3세 미만 아동의 초기 천명음 유발 라이노바이러스에 대한 사후 평가만 있었습니다. 퇴원 후 2개월 이내 재발의 유병률은 프레드니솔론 그룹에서 22%, 위약 그룹에서 56%였습니다. 이 관찰은 현재 연구의 목적인 전향적 무작위 시험에서 확인되어야 합니다. 프레드니솔론은 많은 연구에서 RSV 유발 조기 천명에 유익한 것으로 밝혀지지 않았으므로 이러한 어린이에게는 권장되지 않습니다. 둘 다 프레드니솔론은 쌕쌕거림 없이 상기도 감염에 사용됩니다. 단기 코스(최대 5일)의 프레드니솔론은 수십 년 동안 쌕쌕거리는 질병의 치료에 사용되어 왔으며 내약성이 우수합니다. 이 환자군에서 이 용량이 중증 호흡 곤란 증후군을 앓고 있는 기계 환기 미숙아에서 전신 코르티코스테로이드 치료와 유사한 장기간의 신경학적 결과를 유발할 수 있다는 데이터는 없습니다.

표본의 크기

중재에 필요한 표본 크기는 70명 이상의 리노바이러스 양성 천명 환자이며, 여기에는 프레드니솔론 그룹의 경우 >35명의 영아와 위약 그룹의 경우 >35명의 영아가 포함됩니다. 또한 >200명의 건강한 대조군 어린이(처음 2년 동안 쌕쌕거림이 없음)를 모집하여 학령기까지 추적할 것입니다.

우리의 일차 종점은 퇴원 후 2개월 이내에 새로운 천명 에피소드의 발생입니다. 3세 미만 소아에서 라이노바이러스에 의해 유발된 첫 번째 또는 두 번째 천명음에 대한 이전 데이터에 따르면, 퇴원 후 2개월 이내에 재발의 유병률은 프레드니솔론 그룹에서 22%, 위약 그룹에서 56%입니다. 0.05의 알파 오류와 0.20의 베타 오류를 유지하기 위해 필요한 샘플 크기는 2개월 추적 조사 동안 각 치료 그룹에 대해 29명의 어린이입니다. 6세 때 천식 발병 위험을 평가할 때 라이노바이러스 그룹에서 60%, RSV 그룹에서 18%가 그 나이에 천식이 발생할 것으로 예상합니다. 약 10-20%의 어린이가 6년 이내에 연구를 중단할 것으로 예상합니다. 따라서 취학 연령까지의 후속 조치를 위해 각 그룹에 35명의 어린이가 필요합니다.

우리는 면역학적 또는 임상적으로 의미 있는 차이를 밝히기에 충분할 각 바이러스 특정 그룹에서 약 15-25명의 피험자가 있을 것으로 예상합니다.

신병 모집

연구 대상자는 소아과 외래 진료소 또는 투르쿠 대학 병원의 소아 전염병 병동에서 모집됩니다. 연구 의사/간호사 또는 당직 의사/간호사는 보호자에게 연구에 대해 알리고 연구에 대한 서면 정보를 제공합니다. 보호자가 충분한 시간을 갖고 연구에 익숙해지고 요청할 변경 사항이 있으면 정보에 입각한 동의서에 보호자의 서명을 받고 연구가 시작됩니다.

VINKU 2 연구를 위한 실험실 방법 설명

연구 프로토콜은 표 1에 제시되어 있습니다. 여러 실험실 분석을 통해 바이러스 감염, T 세포 조절, 유전학, 아토피 및 폐 기능 사이의 관계에 관한 질문을 해결할 수 있습니다. 실험실 작업은 현대 표준에 따라 수행됩니다.

개입의 결과

1차 결과: 퇴원 후 2개월 이내에 새로운 의사 확인 천명 삽화의 발생 및 시간; 퇴원 후 처음 12개월 동안 의사가 확인한 쌕쌕거림 에피소드의 수; 전체 연구 기간 동안 천식 진단. 천식은 NAEPP 지침(http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma)에 따라 정의됩니다.

2차 결과: 급성 호흡기 감염 후 최대 2주까지 증상의 중증도(기침, 쌕쌕거림, 호흡 소음, 숨가쁨, 비염)를 4단계 척도(0-3, 경증 1, 중등도 2 및 중증)로 평가합니다. 3) 부모와 사용된 기관지확장제 퍼프의 정확한 횟수(증상 일지 1). 급성 호흡기 감염 후 최대 2개월까지 부모는 비염, 기침, 호흡 소음, 쌕쌕거림, 야간 증상, 약물(기관지확장제, 코르티코스테로이드 또는 항생제) 및 쌕쌕거림으로 인한 의사 방문 또는 입원 날짜를 기록합니다(증상 일기 2 ). 최대 12개월까지 천명으로 인한 외래 진료 방문 및 입원 횟수와 전신 또는 흡입 코르티코스테로이드 과정이 기록됩니다(일지 3). 24-36개월 후 및 6세에 다중 면역학적 마커 및 폐 기능을 측정할 것입니다.

학업 종료

연구 종료 기준은 다음과 같습니다.

1. 부모 또는 보호자가 학습 지시를 무시합니다.
2. 부모 또는 보호자는 어떤 이유로든 연구를 계속하기를 원하지 않습니다.
3. 연구 완료.

윤리적 측면

연구 프로토콜은 2006년 11월 투르쿠 대학 병원 윤리 위원회의 승인을 받았으며 현재 헬싱키 선언 개정 규칙과 유럽 연합(HE 20/2004)의 임상 연구 지침을 따를 것입니다. 환자 또는 보호자는 연구에서 금전적 혜택을 받지 못합니다. 어린이는 보험(potilasvakuutus)의 적용을 받습니다. 이것은 학술 프로젝트이며 연구원은 이해 상충이 없습니다. 환자 데이터는 기밀이며 코딩 없이는 연구 그룹 외부에서 공유되지 않습니다. 원래 프로토콜과의 모든 편차는 투르쿠 대학 병원의 윤리 위원회와 국가 당국(Lääkelaitos)에 보고됩니다.

부작용

입원 중 모든 부작용은 4점 척도(0-3)로 기록되고 연구 약물과의 가능한 관계는 3점 척도로 평가됩니다(아니오, 가능함, 가능함, 부록 4). 부모는 2주간의 가정 증상 일지(부록 5)에 모든 부작용을 기록해야 합니다. 조사자는 적시에 올바른 방식으로 모든 임상적으로 의미 있는 부작용을 국내법에 따라 국가 당국(Lääkelaitos)과 Leiras/의약품 안전 책임자 Johanna Kause에게 보고해야 합니다. 시험이 조기 종료된 경우, 안전 문제로 인해 시험자는 안전 요약 보고서를 작성하고 이를 Leiras와 국가 당국에 즉시 전달해야 합니다. 응급 상황의 경우 투르쿠 대학 병원의 환자 차트에서 무작위 코드가 포함된 봉인된 봉투를 사용할 수 있으며 쉽게 열 수 있습니다.