Viral begyndelse af astma: Prospektiv undersøgelse fra spædbarn til skolealder (VINKU2)

Hovedhypotese og forventede resultater

Virologi

1. Rhinovirus er en almindelig årsag til bronchiolitis.
2. Vedvarende infektion med rhinovirus (eller en hvilken som helst virus) forværrer det langsigtede resultat.

3. Dosis af viruspodning på tidspunktet for akut hvæsen (vurderet semikvantitativt for rhinovirus og respiratorisk syncytialvirus) er relateret til resultatet.

   Immunologi

4. Børn, der er modtagelige for rhinovirus-induceret tidlig hvæsen, har ændret immunologi (T-celleregulering og interferon-responser) sammenlignet med børn med RSV-induceret hvæsen og børn med rhinovirus-induceret øvre luftvejsinfektion uden hvæsen.

5. Disse immunologiske hændelser er relateret til tilbagevendende hvæsende vejrtrækning og begyndende astma.

   Terapeutisk intervention med systemisk kortikosteroid

   Systemisk kortikosteroid hos børn, der er modtagelige for rhinovirus-induceret tidlig hvæsen

6. reducerer persistensen af ​​rhinovirusinfektion
7. reducerer sværhedsgraden og tilbagefaldene af den første hvæsen, og forhindrer tilbagevendende hvæsen og astma,
8. forhindrer Th2-polarisering, favoriserer Th1- og Treg-responser i behandlingsperioden.

Design og tid

Prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallelt, et-center forsøg. Undersøgelsen blev påbegyndt i 6/2007.

Inklusionskriterier

Alder 3-23 måneder, skal fødes ved >37 uger, første hvæsende episode, skriftligt informeret samtykke fra værge.

Inklusionskriterier for indsatsen og opfølgningen

Rhinovirus PCR-positiv hvæsende episode og stadig tegn på symptomer i nedre luftveje (hoste, støjende vejrtrækning eller hvæsende vejrtrækning) på det tidspunkt, hvor studielægemidlet påbegyndes.

Inklusionskriterier for opfølgningen uden indgreb

Enhver rhinovirus negativ hvæsende episode.

Eksklusionskriterier

Kronisk sygdom bortset fra atopi, tidligere systemisk eller inhaleret kortikosteroidbehandling, deltagelse i en anden undersøgelse (undtagen langtidsopfølgningsundersøgelser i barndommen), skoldkopperkontakt, hvis tidligere intakt, behov for intensivbehandling eller dårlig forståelse af finsk.

Intervention

Indlæggelsesbehovet afgøres uafhængigt af undersøgelsen af ​​en vagtlæge på skadestuen. Uanset om de er indlagt eller ej, vil de berettigede børn (rhinovirus positive hvæsen, n=70) blive tilfældigt tildelt (2 separate randomiseringslister: en for indlagte og en for ambulante patienter) på en dobbeltblind måde til at modtage enten oral prednisolon (først. dosis 2 mg/kg (max 60 mg), derefter 2 mg/kg/d (max 60 mg/d) i 3 opdelte doser i 3 dage, Prednisolon®, 5 mg tabletter, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finland) eller placebo efter informeret samtykke var opnået. Randomiseringskodelisten vil blive opbevaret på hospitalsapoteket og vil først blive afsløret, når alle børn har gennemført de første 2 måneder af undersøgelsen. Separate koder for hver patient vil blive gemt i patientdiagrammer og afsløret i nødstilfælde. Tabletterne og pakningerne vil i udseende ikke kunne skelnes fra dem af det aktive lægemiddel (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finland) og leveres i nummererede beholdere. Studiemedicinen vil blive administreret af sygeplejersker uafhængige af undersøgelsen eller af forældre. Tabletterne vil blive hakket og indgivet med gelé eller yoghurt. Alle patienter vil modtage forstøvet albuterol 0,15 mg/kg med 2 timers intervaller i de første 12 timer, derefter med 4 timers intervaller, mens de er på hospitalet. Efter udskrivning blev beta2-agonister brugt efter behov. Patienterne vil modtage antibiotika eller forstøvet adrenalin (på skadestuen eller hospitalet) efter behov.

Risiko-benefit-forhold

Tidligere er virkningen af ​​prednisolon kun blevet evalueret post-hoc ved rhinovirus-induceret tidlig hvæsende vejrtrækning hos <3-årige børn. Prævalensen af ​​tilbagefald inden for 2 måneder efter udskrivelsen var 22 % i prednisolongruppen og 56 % i placebogruppen. Denne observation skal bekræftes i et prospektivt randomiseret forsøg, hvilket er formålet med den aktuelle undersøgelse. Prednisolon er ikke fundet gavnligt ved RSV-induceret tidlig hvæsen i mange undersøgelser og anbefales derfor ikke til disse børn. Heller ikke, prednisolon bruges i øvre luftvejsinfektioner uden hvæsen. Korte kurser (op til 5 dage) af prednisolon har været brugt i årtier i behandlingen af ​​hvæsende sygdomme, og de tolereres godt. Der er ingen data om, at denne dosis i denne patientgruppe kan forårsage lignende langsigtede neurologiske konsekvenser som systemisk kortikosteroidbehandling hos mekanisk ventilerede for tidligt fødte spædbørn, der lider af alvorligt respiratorisk distress-syndrom.

Prøvestørrelse

Nødvendig prøvestørrelse til interventionen vil være >70 rhinovirus-positive hvæsende patienter, som vil omfatte >35 spædbørn for prednisolongruppen og >35 spædbørn for placebogruppen. Derudover vil >200 raske kontrolbørn (ingen hvæsen i de første 2 leveår) blive rekrutteret og fulgt indtil skolealderen.

Vores primære endepunkt er forekomsten af ​​ny hvæsen inden for 2 måneder efter udskrivelsen. Ifølge vores tidligere data om rhinovirus-induceret første eller anden episode af hvæsen hos børn under 3 år, er prævalensen af ​​tilbagefald inden for 2 måneder efter udskrivelsen i prednisolongruppen 22 % og i placebogruppen 56 %. For at opretholde en alfa-fejl på 0,05 og en beta-fejl på 0,20 er den nødvendige størrelse af stikprøven 29 børn for hver behandlingsgruppe for den 2-måneders opfølgning. Ved vurdering af risikoen for udvikling af astma i en alder af 6 år forventer vi, at 60 % i rhinovirusgruppen og 18 % i RSV-gruppen udvikler astma i den alder. Vi forventer, at ca. 10-20% af børnene stopper undersøgelsen inden for 6 år. Der er således brug for 35 børn i hver gruppe til opfølgningen frem til skolealderen.

Vi forventer, at cirka 15-25 forsøgspersoner i hver virusspecifik gruppe er tilstrækkelig til at afsløre immunologisk eller klinisk betydningsfulde forskelle.

Rekruttering

Undersøgelsespersonen vil blive rekrutteret i ambulatoriet på Pædiatrisk Afdeling eller i Pædiatrisk Infektionssygdomsafdeling på Turku Universitetshospital. Studielæge/sygeplejerske eller vagtlæge/sygeplejerske fortæller værgen om undersøgelsen og giver skriftlig information om undersøgelsen. Efter at værgen har haft tilstrækkelig tid til at blive fortrolig med undersøgelsen og har haft ændringer at bede om, vil hans/hendes underskrift blive søgt på formularen til informeret samtykke, og undersøgelsen vil begynde.

Beskrivelse af laboratoriemetoder til VINKU 2-studie

Studieprotokollen er vist i tabel 1. Adskillige laboratorieanalyser vil gøre os i stand til at besvare spørgsmål vedrørende forholdet mellem virusinfektioner, T-celleregulering, genetik, atopi og lungefunktion. Laboratoriearbejde vil blive udført i henhold til moderne standarder.

Resultaterne af interventionen

Primært resultat: Forekomsten af ​​og tid til en ny lægebekræftet hvæsen inden for 2 måneder efter udskrivelsen; antal af lægebekræftede hvæsen i løbet af de første 12 måneder efter udskrivelsen; diagnoser af astma i hele undersøgelsesperioden. Astma er defineret i henhold til NAEPP retningslinjer (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Sekundære udfald: Op til 2 uger efter den akutte luftvejsinfektion vil sværhedsgraden af ​​symptomer (hoste, hvæsen, støjende vejrtrækning, åndenød, rhinitis) blive vurderet på en 4-graderet skala (0-3, mild 1, moderat 2 og svær 3) af forældrene samt nøjagtigt antal anvendte bronkodilaterende pust (symptomdagbog 1). Op til 2 måneder efter den akutte luftvejsinfektion vil forældre registrere dage med rhinitis, hoste, støjende vejrtrækning, hvæsende vejrtrækning, nattesymptomer, medicin (bronkodilatator, kortikosteroid eller antibiotika) og lægebesøg eller hospitalsindlæggelser for hvæsen (symptomdagbog 2) ). Op til 12 måneder vil antallet af ambulante plejebesøg og indlæggelser for hvæsen og forløb med systemiske eller inhalerede kortikosteroider blive registreret (dagbog 3). Flere immunologiske markører og lungefunktion efter 24-36 måneder og i en alder af 6 år vil blive målt.

Studieafslutning

Kriterier for afslutning af undersøgelsen er:

1. Forælder eller værge forsømmer studiebestillingerne.
2. Forælder eller værge ønsker ikke at fortsætte undersøgelsen uden grund.
3. Afslutning af undersøgelsen.

Etiske aspekter

Studieprotokollen er blevet godkendt af den etiske komité på Turku Universitetshospital i 11/2006 og vil følge reglerne i den aktuelle revision af Helsinki-erklæringen og EU-direktiverne for klinisk forskning (HE 20/2004). Patienter eller værge får ingen økonomiske fordele af undersøgelsen. Børn vil være dækket af forsikringen (potilasvakuutus). Dette er et akademisk projekt, og forskere har ingen interessekonflikter. Patientdata vil være fortrolige og vil ikke blive delt uden for forskningsgruppen uden kodning. Alle afvigelser fra den oprindelige protokol vil blive rapporteret til den etiske komité på Turku Universitetshospital og til de nationale myndigheder (Lääkelaitos).

Uønskede hændelser

Alle uønskede hændelser under indlæggelse vil blive registreret på en fire-punkts skala (0-3), og deres mulige relation til undersøgelseslægemidlet vil blive vurderet på en tre-punkts skala (nej, muligt, sandsynligt, bilag 4). Forældre vil blive bedt om at notere alle uønskede hændelser på en to-ugers dagbog med hjemmesymptomer (bilag 5). Investigator skal rapportere alle klinisk betydningsfulde bivirkninger rettidigt og korrekt til de nationale myndigheder (Lääkelaitos) i henhold til national lovgivning og til Leiras/Drug Safety Officer Johanna Kause. I tilfælde af for tidlig afbrydelse af forsøget, på grund af sikkerhedsmæssige betænkeligheder, skal investigatoren skrive en sikkerhedsresumé og straks videresende denne til Leiras og de nationale myndigheder. I tilfælde af en nødsituation vil forseglet kuvert indeholdende randomiseringskoden være tilgængelig i patientskemaet på Turku Universitetshospital og kan nemt åbnes.