Viral begynnelse av astma: Prospektiv studie fra barndom til skolealder (VINKU2)

Hovedhypotese og forventede resultater

Virologi

1. Rhinovirus er en vanlig årsak til bronkiolitt.
2. Vedvarende infeksjon med rhinovirus (eller et hvilket som helst virus) forverrer langtidsresultatet.

3. Virusinokulasjonsdosen på tidspunktet for akutt hvesing (vurdert semikvantitativt for rhinovirus og respiratorisk syncytialvirus) er relatert til utfallet.

   Immunologi

4. Barn som er mottakelige for rhinovirus-indusert tidlig hvesing har endret immunologi (T-celleregulering og interferon-responser) sammenlignet med barn med RSV-indusert hvesing og barn med rhinovirus-indusert øvre luftveisinfeksjon uten hvesing.

5. Disse immunologiske hendelsene er relatert til tilbakevendende hvesing og astma.

   Terapeutisk intervensjon med systemisk kortikosteroid

   Systemisk kortikosteroid hos barn som er mottakelige for rhinovirus-indusert tidlig hvesing

6. reduserer persistensen av rhinovirusinfeksjon
7. reduserer alvorlighetsgraden og tilbakefall av den første hvesende episoden, og forhindrer tilbakevendende hvesing og astma,
8. forhindrer Th2-polarisering, favoriserer Th1- og Treg-responser under behandlingsperioden.

Design og tid

Prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallell, ett-senter studie. Studien ble påbegynt i 6/2007.

Inklusjonskriterier

Alder 3-23 måneder, forløses ved >37 uker, første hvesende episode, skriftlig informert samtykke fra verge.

Inkluderingskriterier for inngrepet og oppfølgingen

Rhinovirus PCR-positiv hvesingepisode og fortsatt tegn på symptomer i nedre luftveier (hoste, støyende pust eller hvesing) på tidspunktet for oppstart av studiemedikamentet.

Inkluderingskriterier for oppfølging uten inngrep

Enhver episode med rhinovirus-negativ hvesing.

Eksklusjonskriterier

Andre kroniske sykdommer enn atopi, tidligere systemisk eller inhalert kortikosteroidbehandling, deltakelse i en annen studie (unntatt langtidsoppfølgingsstudier i barndommen), varicellakontakt hvis tidligere intakt, behov for intensivbehandling eller dårlig forståelse av finsk.

Innblanding

Behovet for innleggelse vil avgjøres uavhengig av studiet av vakthavende lege på legevakten. Enten de er innlagt på sykehus eller ikke, vil de kvalifiserte barna (rhinovirus-positive wheezers, n=70) bli tilfeldig tildelt (2 separate randomiseringslister: en for sykehusinnlagte og en for polikliniske pasienter) på en dobbeltblind måte for å motta enten oral prednisolon (først). dose 2 mg/kg (maks 60 mg), deretter 2 mg/kg/d (maks 60 mg/d) i 3 oppdelte doser i 3 dager, Prednisolon®, 5 mg tabletter, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finland) eller placebo etter at informert samtykke var innhentet. Listen med randomiseringskode vil bli lagret i sykehusapoteket og vil bli avslørt først etter at alle barn har fullført de første 2 månedene av studien. Separate koder for hver pasient vil bli lagret i pasientdiagrammer og avslørt i nødstilfeller. Tablettene og pakningene vil ikke kunne skilles i utseende fra tablettene til det aktive legemidlet (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finland) og leveres i nummererte beholdere. Studiemedikamentene vil bli administrert av sykepleiere uavhengig av studien eller av foreldre. Tablettene vil bli hakket og administrert med gelé eller yoghurt. Alle pasienter vil motta forstøvet albuterol 0,15 mg/kg med 2 timers intervaller de første 12 timene, deretter med 4 timers intervaller mens de er på sykehuset. Etter utskrivning ble beta2-agonister brukt etter behov. Pasientene vil motta antibiotika eller nebulisert adrenalin (på legevakt eller sykehus) etter behov.

Risiko-nytte-forhold

Tidligere har effekten av prednisolon kun blitt evaluert post-hoc ved rhinovirusindusert tidlig hvesing hos <3 år gamle barn. Prevalensen av tilbakefall innen 2 måneder etter utskrivning var 22 % i prednisolongruppen og 56 % i placebogruppen. Denne observasjonen må bekreftes i en prospektiv randomisert studie, som er formålet med den nåværende studien. Prednisolon har ikke blitt funnet gunstig ved RSV-indusert tidlig hvesing i mange studier og anbefales derfor ikke til disse barna. Heller ikke prednisolon brukes ved øvre luftveisinfeksjoner uten tungpustethet. Korte kurer (opptil 5 dager) med prednisolon har blitt brukt i flere tiår i behandlingen av hvesende sykdommer, og de tolereres godt. Det er ingen data om at denne dosen i denne pasientgruppen kan forårsake lignende langsiktige nevrologiske konsekvenser som systemisk kortikosteroidbehandling hos mekanisk ventilerte premature spedbarn som lider av alvorlig respiratorisk distress-syndrom.

Prøvestørrelse

Nødvendig prøvestørrelse for intervensjonen vil være >70 rhinovirus-positive pasienter med hvesing, som vil inkludere >35 spedbarn for prednisolongruppen og >35 spedbarn for placebogruppen. I tillegg skal >200 friske kontrollbarn (ingen tungpustethet de første 2 leveårene) rekrutteres og følges frem til skolealder.

Vårt primære endepunkt er forekomsten av ny hvesende episode innen 2 måneder etter utskrivning. I følge våre tidligere data om rhinovirus-indusert første eller andre episode med hvesing hos barn under 3 år, er prevalensen av tilbakefall innen 2 måneder etter utskrivning i prednisolongruppen 22 % og i placebogruppen 56 %. For å opprettholde en alfafeil på 0,05 og en betafeil på 0,20, er den nødvendige størrelsen på utvalget 29 barn for hver behandlingsgruppe for 2-måneders oppfølging. Når vi vurderer risikoen for utvikling av astma ved 6 års alder, forventer vi at 60 % i rhinovirusgruppen og 18 % i RSV-gruppen vil utvikle astma innen den alderen. Vi forventer at ca. 10-20 % av barna avbryter studien innen 6 år. Det trengs altså 35 barn i hver gruppe til oppfølgingen frem til skolealder.

Vi forventer at omtrent 15-25 forsøkspersoner i hver virusspesifikk gruppe er tilstrekkelig til å avsløre immunologisk eller klinisk betydningsfulle forskjeller.

Rekruttering

Studieemnet vil bli rekruttert i poliklinikken til Barneavdelingen, eller på barneavdelingen for infeksjonssykdommer i Åbo universitetssykehus. Studielege/sykepleier eller vakthavende lege/sykepleier forteller foresatte om studiet og gir skriftlig informasjon om studiet. Etter at foresatte har hatt tilstrekkelig tid til å bli kjent med studien og har hatt endring å spørre om, vil hans/hennes signatur bli søkt på skjemaet for informert samtykke og studien vil starte.

Beskrivelse av laboratoriemetoder for VINKU 2-studie

Studieprotokollen er presentert i tabell 1. Flere laboratorieanalyser vil gjøre oss i stand til å ta opp spørsmål om forholdet mellom virusinfeksjoner, T-celleregulering, genetikk, atopi og lungefunksjon. Laboratoriearbeid vil bli utført i henhold til moderne standarder.

Utfall av intervensjonen

Primært utfall: Forekomst av og tid til en ny legebekreftet hvesingepisode innen 2 måneder etter utskrivning; antall legebekreftede episoder med hvesing i løpet av de første 12 månedene etter utskrivning; astmadiagnoser i hele studieperioden. Astma er definert i henhold til NAEPP retningslinjer (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Sekundære utfall: Inntil 2 uker etter den akutte luftveisinfeksjonen vil alvorlighetsgraden av symptomene (hoste, hvesing, støyende pust, pustevansker, rhinitt) vurderes på en 4-gradert skala (0-3, mild 1, moderat 2 og alvorlig 3) av foreldrene samt nøyaktig antall bronkodilaterende puff brukt (symptomdagbok 1). Inntil 2 måneder etter den akutte luftveisinfeksjonen vil foreldre registrere dager med rhinitt, hoste, støyende pust, hvesing, nattesymptomer, medisiner (bronkodilatator, kortikosteroid eller antibiotika) og legebesøk eller sykehusinnleggelser for hvesing (symptomdagbok 2). ). Inntil 12 måneder vil antall polikliniske besøk og sykehusinnleggelser for hvesing og kurer med systemiske eller inhalerte kortikosteroider bli registrert (dagbok 3). Flere immunologiske markører og lungefunksjon etter 24-36 måneder og ved 6 års alder vil bli målt.

Avslutning av studiet

Kriterier for avslutning av studiet er:

1. Foreldre eller foresatte forsømmer studiebestillingene.
2. Foreldre eller foresatte ønsker ikke å fortsette studiet uten grunn.
3. Gjennomføring av studiet.

Etiske aspekter

Studieprotokollen ble godkjent av den etiske komiteen ved Turku universitetssykehus i 11/2006 og vil følge reglene i gjeldende revisjon av Helsinki-erklæringen og direktivene for klinisk forskning fra EU (HE 20/2004). Pasienter eller verge vil ikke få noen økonomiske fordeler av studien. Barn vil være dekket av forsikringen (potilasvakuutus). Dette er et akademisk prosjekt og forskere har ingen interessekonflikter. Pasientdata vil være konfidensielle og vil ikke bli delt utenfor forskningsgruppen uten koding. Alle avvik fra den opprinnelige protokollen vil bli rapportert til den etiske komiteen ved Turku universitetssykehus og til nasjonale myndigheter (Lääkelaitos).

Uønskede hendelser

Alle uønskede hendelser under innleggelse vil bli registrert på en firepunkts skala (0-3) og deres mulige relasjon til studiemedikament vil bli vurdert på en trepunktsskala (nei, mulig, sannsynlig, vedlegg 4). Foreldre vil bli bedt om å registrere alle uønskede hendelser i en to ukers hjemmesymptomdagbok (vedlegg 5). Etterforskeren skal rapportere alle klinisk betydningsfulle uønskede hendelser på en riktig måte til de nasjonale myndighetene (Lääkelaitos) i henhold til nasjonal lovgivning, og til Leiras/Drug Safety Officer Johanna Kause. Ved for tidlig avslutning av forsøket, på grunn av sikkerhetshensyn, skal etterforskeren skrive en sikkerhetsrapport og umiddelbart videresende denne til Leiras og nasjonale myndigheter. I nødstilfeller vil forseglet konvolutt som inneholder randomiseringskoden være tilgjengelig i pasientoversikten på Turku universitetssykehus og kan enkelt åpnes.