Inception virale de l'asthme : étude prospective de la petite enfance à l'âge scolaire (VINKU2)

Hypothèse principale et résultats attendus

Virologie

1. Le rhinovirus est un agent causal courant de la bronchiolite.
2. La persistance de l'infection par le rhinovirus (ou tout autre virus) aggrave les résultats à long terme.

3. La dose d'inoculation du virus au moment de la respiration sifflante aiguë (évaluée de manière semi-quantitative pour le rhinovirus et le virus respiratoire syncytial) est liée au résultat.

   Immunologie

4. Les enfants sensibles à la respiration sifflante précoce induite par le rhinovirus ont une immunologie altérée (régulation des cellules T et réponses aux interférons) par rapport aux enfants avec une respiration sifflante induite par le VRS et aux enfants avec une infection des voies respiratoires supérieures induite par le rhinovirus sans respiration sifflante.

5. Ces événements immunologiques sont liés à une respiration sifflante récurrente et à l'apparition de l'asthme.

   Intervention thérapeutique avec corticostéroïde systémique

   Corticostéroïde systémique chez les enfants sensibles à la respiration sifflante précoce induite par le rhinovirus

6. diminue la persistance de l'infection par le rhinovirus
7. diminue la sévérité et les rechutes du premier épisode sifflant et prévient les sifflements récurrents et l'asthme,
8. empêche la polarisation Th2, favorise les réponses Th1 et Treg pendant la période de traitement.

Conception et temps

Essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, parallèle, unicentrique. L'étude a débuté en juin 2007.

Critère d'intégration

Âge 3-23 mois, être livré à> 37 semaines, premier épisode de respiration sifflante, consentement éclairé écrit du tuteur.

Critères d'inclusion pour l'intervention et le suivi

Épisode de respiration sifflante positive au Rhinovirus PCR et signes persistants de symptômes des voies respiratoires inférieures (toux, respiration bruyante ou respiration sifflante) au moment de l'initiation du médicament à l'étude.

Critères d'inclusion pour le suivi sans intervention

Tout épisode de respiration sifflante négative au rhinovirus.

Critère d'exclusion

Maladie chronique autre que l'atopie, traitement antérieur par corticostéroïdes systémiques ou inhalés, participation à une autre étude (à l'exclusion des études de suivi à long terme dans l'enfance), contact avec la varicelle si elle était auparavant intacte, besoin d'un traitement en unité de soins intensifs ou mauvaise compréhension du finnois.

Intervention

La nécessité d'une hospitalisation sera décidée indépendamment de l'étude par un médecin de garde aux urgences. Hospitalisés ou non, les enfants éligibles (respirations sifflantes positives au rhinovirus, n=70) seront randomisés (2 listes de randomisation distinctes : une pour les hospitalisés et une pour les patients ambulatoires) en double aveugle pour recevoir soit de la prednisolone orale (première dose 2 mg/kg (max 60 mg), puis 2 mg/kg/j (max 60 mg/j) à diviser en 3 prises pendant 3 jours, Prednisolon®, comprimés 5 mg, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlande) ou placebo après obtention du consentement éclairé. La liste des codes de randomisation sera stockée dans la pharmacie de l'hôpital et ne sera révélée qu'après que tous les enfants auront terminé les 2 premiers mois de l'étude. Des codes distincts pour chaque patient seront stockés dans les dossiers des patients et révélés en cas d'urgence. Les comprimés et les emballages ne se distingueront pas de ceux du médicament actif (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlande) et seront fournis dans des récipients numérotés. Les médicaments à l'étude seront administrés par des infirmières indépendantes de l'étude ou par les parents. Les comprimés seront hachés et administrés avec de la gelée ou du yaourt. Tous les patients recevront de l'albutérol nébulisé 0,15 mg/kg à intervalles de 2 heures pendant les 12 premières heures, puis à intervalles de 4 heures pendant leur séjour à l'hôpital. Après la sortie, des bêta2-agonistes étaient utilisés à la demande. Les patients recevront des antibiotiques ou de l'épinéphrine par nébulisation (en salle d'urgence ou à l'hôpital) sur demande.

Rapport bénéfice/risque

Auparavant, l'efficacité de la prednisolone n'avait été évaluée que post-hoc dans la respiration sifflante précoce induite par le rhinovirus chez les enfants de moins de 3 ans. La prévalence des rechutes dans les 2 mois suivant la sortie était de 22 % dans le groupe prednisolone et de 56 % dans le groupe placebo. Cette observation doit être confirmée dans un essai prospectif randomisé, ce qui est l'objet de la présente étude. La prednisolone n'a pas été jugée bénéfique dans la respiration sifflante précoce induite par le VRS dans de nombreuses études et n'est donc pas recommandée à ces enfants. Ni l'un ni l'autre, la prednisolone n'est utilisée dans les infections des voies respiratoires supérieures sans respiration sifflante. Des cures courtes (jusqu'à 5 jours) de prednisolone sont utilisées depuis des décennies dans le traitement des affections sifflantes et elles sont bien tolérées. Il n'existe aucune donnée indiquant que cette posologie dans ce groupe de patients pourrait entraîner des conséquences neurologiques à long terme similaires à celles d'une corticothérapie systémique chez les prématurés ventilés mécaniquement souffrant d'un syndrome de détresse respiratoire sévère.

Taille de l'échantillon

La taille d'échantillon requise pour l'intervention sera > 70 patients atteints de respiration sifflante positive au rhinovirus, qui comprendra > 35 nourrissons pour le groupe prednisolone et > 35 nourrissons pour le groupe placebo. De plus, > 200 enfants témoins en bonne santé (pas de respiration sifflante pendant les 2 premières années de vie) seront recrutés et suivis jusqu'à l'âge scolaire.

Notre critère d'évaluation principal est la survenue d'un nouvel épisode de respiration sifflante dans les 2 mois suivant la sortie. Selon nos données précédentes sur le premier ou le deuxième épisode de respiration sifflante induit par le rhinovirus chez les enfants âgés de moins de 3 ans, la prévalence des rechutes dans les 2 mois suivant la sortie dans le groupe prednisolone est de 22 % et dans le groupe placebo de 56 %. Pour maintenir une erreur alpha de 0,05 et une erreur bêta de 0,20, la taille requise de l'échantillon est de 29 enfants pour chaque groupe de traitement pour le suivi de 2 mois. Lors de l'évaluation du risque de développement de l'asthme à l'âge de 6 ans, nous nous attendons à ce que 60 % dans le groupe rhinovirus et 18 % dans le groupe RSV développent de l'asthme à cet âge. Nous nous attendons à ce qu'environ 10 à 20 % des enfants abandonnent l'étude dans les 6 ans. Ainsi, 35 enfants sont nécessaires dans chaque groupe pour le suivi jusqu'à l'âge scolaire.

Nous nous attendons à ce qu'environ 15 à 25 sujets dans chaque groupe spécifique de virus soient suffisants pour révéler des différences immunologiquement ou cliniquement significatives.

Recrutement

Le sujet de l'étude sera recruté dans la clinique externe du département de pédiatrie ou dans le service des maladies infectieuses pédiatriques de l'hôpital universitaire de Turku. Le médecin/infirmier de l'étude ou le médecin/infirmier de garde informe le tuteur de l'étude et donne des informations écrites sur l'étude. Une fois que le tuteur a eu suffisamment de temps pour se familiariser avec l'étude et qu'il a eu des changements à demander, sa signature sera demandée sur le formulaire de consentement éclairé et l'étude commencera.

Description des méthodes de laboratoire pour l'étude VINKU 2

Le protocole de l'étude est présenté dans le tableau 1. Plusieurs analyses de laboratoire nous permettront d'aborder des questions concernant la relation entre les infections virales, la régulation des lymphocytes T, la génétique, l'atopie et la fonction pulmonaire. Les travaux de laboratoire seront effectués selon les normes modernes.

Résultats de l'intervention

Critère de jugement principal : la survenue et le délai avant un nouvel épisode de respiration sifflante confirmé par un médecin dans les 2 mois suivant la sortie de l'hôpital ; nombre d'épisodes de respiration sifflante confirmés par un médecin au cours des 12 premiers mois suivant la sortie de l'hôpital ; diagnostics d'asthme pendant toute la durée de l'étude. L'asthme est défini selon les directives du NAEPP (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Critères de jugement secondaires : Jusqu'à 2 semaines après l'infection aiguë des voies respiratoires, la gravité des symptômes (toux, respiration sifflante, respiration bruyante, essoufflement, rhinite) sera évaluée sur une échelle à 4 niveaux (0-3, léger 1, modéré 2 et sévère 3) par les parents ainsi que le nombre exact de bouffées de bronchodilatateur utilisées (journal des symptômes 1). Jusqu'à 2 mois après l'infection aiguë des voies respiratoires, les parents consigneront les jours de rhinite, de toux, de respiration bruyante, de respiration sifflante, de symptômes nocturnes, de médicaments (bronchodilatateur, corticostéroïde ou antibiotique) et de visites chez le médecin ou d'hospitalisations pour respiration sifflante (journal des symptômes 2 ). Jusqu'à 12 mois, le nombre de consultations externes et d'hospitalisations pour respiration sifflante et cures de corticoïdes systémiques ou inhalés sera enregistré (journal 3). Plusieurs marqueurs immunologiques et la fonction pulmonaire après 24-36 mois et à l'âge de 6 ans seront mesurés.

Fin de l'étude

Les critères d'arrêt de l'étude sont les suivants :

1. Le parent ou le tuteur néglige les ordres d'étude.
2. Le parent ou le tuteur ne veut pas continuer l'étude pour quelque raison que ce soit.
3. Achèvement de l'étude.

Aspects éthiques

Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique de l'hôpital universitaire de Turku en 11/2006 et suivra les règles de la révision actuelle de la déclaration d'Helsinki et les directives pour la recherche clinique de l'Union européenne (HE 20/2004). Les patients ou le tuteur ne tireront aucun avantage financier de l'étude. Les enfants seront couverts par l'assurance (potilasvakuutus). Il s'agit d'un projet académique et les chercheurs n'ont pas de conflits d'intérêts. Les données des patients seront confidentielles et ne seront pas partagées en dehors du groupe de recherche sans codage. Tout écart par rapport au protocole original sera signalé au comité d'éthique de l'hôpital universitaire de Turku et aux autorités nationales (Lääkelaitos).

Événements indésirables

Tous les événements indésirables pendant l'hospitalisation seront enregistrés sur une échelle à quatre points (0-3) et leur relation possible avec le médicament à l'étude sera évaluée sur une échelle à trois points (non, possible, probable, annexe 4). Les parents seront invités à consigner tous les événements indésirables dans un journal des symptômes à domicile de deux semaines (annexe 5). L'investigateur doit signaler tous les événements indésirables cliniquement significatifs en temps opportun aux autorités nationales (Lääkelaitos) conformément à la législation nationale, et à Leiras / Drug Safety Officer Johanna Kause. En cas d'arrêt prématuré de l'essai, pour des raisons de sécurité, l'investigateur rédigera un rapport de synthèse sur la sécurité et le transmettra immédiatement à Leiras et aux autorités nationales. En cas d'urgence, une enveloppe scellée contenant le code de randomisation sera disponible dans le dossier du patient à l'hôpital universitaire de Turku et pourra être facilement ouverte.