Вирусное начало астмы: проспективное исследование от младенчества до школьного возраста (VINKU2)

Основная гипотеза и ожидаемые результаты

Вирусология

1. Риновирус – частый возбудитель бронхиолита.
2. Персистенция риновирусной (или любой другой вирусной) инфекции ухудшает отдаленные результаты.

3. Доза инокуляции вируса во время острого хрипа (оцененная полуколичественно для риновируса и респираторно-синцитиального вируса) связана с исходом.

   Иммунология

4. У детей, предрасположенных к риновирусной инфекции верхних дыхательных путей, изменена иммунология (регуляция Т-клеток и интерфероновый ответ) по сравнению с детьми с риновирусной инфекцией верхних дыхательных путей без хрипов.

5. Эти иммунологические события связаны с рецидивирующими хрипами и началом астмы.

   Терапевтическое вмешательство системными кортикостероидами

   Системные кортикостероиды у детей, предрасположенных к риновирусным ранним свистящим хрипам

6. снижает персистенцию риновирусной инфекции
7. уменьшает тяжесть и рецидивы первого эпизода свистящего дыхания и предотвращает повторные свистящие хрипы и астму,
8. предотвращает Th2-поляризацию, способствует Th1- и Treg-ответам в период лечения.

Дизайн и время

Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное, одноцентровое исследование. Исследование было начато 6/2007.

Критерии включения

Возраст от 3 до 23 месяцев, роды в сроке >37 недель, первый эпизод свистящего дыхания, письменное информированное согласие опекуна.

Критерии включения для вмешательства и последующего наблюдения

Положительный ПЦР на риновирус эпизод хрипов и все еще признаки симптомов нижних дыхательных путей (кашель, шумное дыхание или хрипы) во время начала приема исследуемого препарата.

Критерии включения для последующего наблюдения без вмешательства

Любой риновирус-негативный эпизод хрипов.

Критерий исключения

Хронические заболевания, отличные от атопии, предыдущее лечение системными или ингаляционными кортикостероидами, участие в другом исследовании (за исключением долгосрочных последующих исследований в детстве), контакт с больным ветряной оспой, если он ранее не был интактным, необходимость лечения в отделении интенсивной терапии или плохое понимание финского языка.

вмешательство

Необходимость госпитализации будет решаться независимо от исследования дежурным врачом приемного отделения. Независимо от того, госпитализированы они или нет, подходящие дети (риновирус-позитивные хрипы, n = 70) будут рандомизированы (2 отдельных списка рандомизации: один для госпитализированных и один для амбулаторных пациентов) двойным слепым методом для получения либо перорального преднизолона (сначала доза 2 мг/кг (максимум 60 мг), затем 2 мг/кг/сут (максимум 60 мг/сут) в 3 приема в течение 3 дней, Преднизолон®, таблетки по 5 мг, Oy Leiras Finland Ab, Хельсинки, Финляндия) или плацебо после получения информированного согласия. Список кодов рандомизации будет храниться в больничной аптеке и будет раскрыт только после того, как все дети закончат первые 2 месяца исследования. Отдельные коды для каждого пациента будут храниться в картах пациентов и раскрываться в экстренных случаях. Таблетки и упаковки по внешнему виду неотличимы от таблеток активного препарата (Oy Leiras Finland Ab, Хельсинки, Финляндия) и поставляются в пронумерованных контейнерах. Исследуемые препараты будут вводить медсестры независимо от исследования или родители. Таблетки будут измельчены и введены с желе или йогуртом. Все пациенты будут получать альбутерол через небулайзер в дозе 0,15 мг/кг с 2-часовыми интервалами в течение первых 12 часов, затем с 4-часовыми интервалами в больнице. После выписки по требованию использовались бета2-агонисты. Пациенты будут получать антибиотики или ингаляционный адреналин (в отделении неотложной помощи или больнице) по требованию.

Соотношение риск-польза

Ранее эффективность преднизолона оценивалась только постфактум при риновирусной индуцированной ранней одышке у детей в возрасте до 3 лет. Распространенность рецидивов в течение 2 месяцев после выписки составила 22% в группе преднизолона и 56% в группе плацебо. Это наблюдение необходимо подтвердить в проспективном рандомизированном исследовании, что и является целью настоящего исследования. Во многих исследованиях не было обнаружено положительного действия преднизолона при РСВ-индуцированном раннем хрипе, и поэтому он не рекомендуется таким детям. Также преднизолон не используется при инфекциях верхних дыхательных путей без хрипов. Короткие курсы (до 5 дней) преднизолона десятилетиями использовались для лечения хрипов и хорошо переносятся. Нет данных о том, что эта доза в этой группе пациентов может вызвать такие же долгосрочные неврологические последствия, как лечение системными кортикостероидами у недоношенных детей с механической вентиляцией легких, страдающих тяжелым респираторным дистресс-синдромом.

Размер образца

Требуемый размер выборки для вмешательства составит >70 риновирус-позитивных пациентов с хрипящим хрипом, в том числе >35 младенцев в группе преднизолона и >35 младенцев в группе плацебо. Кроме того, будут отобраны >200 здоровых детей из контрольной группы (без хрипов в течение первых 2 лет жизни) и будут наблюдаться до школьного возраста.

Нашей первичной конечной точкой является возникновение нового эпизода хрипов в течение 2 месяцев после выписки. Согласно нашим предыдущим данным об индуцированном риновирусом первом или втором эпизоде ​​хрипов у детей в возрасте до 3 лет, распространенность рецидивов в течение 2 месяцев после выписки в группе преднизолона составляет 22%, а в группе плацебо — 56%. Чтобы поддерживать альфа-ошибку на уровне 0,05 и бета-ошибку на уровне 0,20, необходимый размер выборки составляет 29 детей для каждой группы лечения для последующего наблюдения в течение 2 месяцев. При оценке риска развития астмы в возрасте 6 лет мы ожидаем, что у 60% в группе риновируса и у 18% в группе РСВ к этому возрасту разовьется астма. Мы ожидаем, что примерно 10-20% детей прекратят участие в исследовании в течение 6 лет. Таким образом, в каждой группе необходимо по 35 детей для сопровождения до школьного возраста.

Мы ожидаем, что примерно 15-25 субъектов в каждой специфичной для вируса группе будет достаточно, чтобы выявить иммунологически или клинически значимые различия.

Набор персонала

Субъект исследования будет набран в поликлинике отделения педиатрии или в педиатрическом инфекционном отделении университетской больницы Турку. Врач-исследователь/медсестра или дежурный врач/медсестра сообщает опекуну об исследовании и дает письменную информацию об исследовании. После того, как у опекуна будет достаточно времени, чтобы ознакомиться с исследованием и попросить сдачу, его / ее подпись будет запрошена в форме информированного согласия, и исследование начнется.

Описание лабораторных методов ВИНКУ 2-исследования

Протокол исследования представлен в таблице 1. Несколько лабораторных анализов позволят нам ответить на вопросы, касающиеся взаимосвязи между вирусными инфекциями, регуляцией Т-клеток, генетикой, атопией и функцией легких. Лабораторные работы будут выполнены в соответствии с современными стандартами.

Результаты вмешательства

Первичный результат: появление и время до нового подтвержденного врачом эпизода хрипов в течение 2 месяцев после выписки; количество подтвержденных врачом эпизодов свистящего дыхания в течение первых 12 месяцев после выписки; диагнозов бронхиальной астмы в течение всего периода исследования. Астма определяется в соответствии с рекомендациями NAEPP (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Вторичные исходы: до 2 недель после острой инфекции дыхательных путей тяжесть симптомов (кашель, хрипы, шумное дыхание, одышка, ринит) будет оцениваться по 4-балльной шкале (0-3, легкая 1, умеренная 2 и тяжелая). 3) по родителям, а также точное количество использованных ингаляций бронхолитиков (дневник симптомов 1). До 2 месяцев после острой инфекции дыхательных путей родители будут записывать дни с ринитом, кашлем, шумным дыханием, хрипами, ночными симптомами, приемом лекарств (бронхолитиков, кортикостероидов или антибиотиков) и визитами к врачу или госпитализациями по поводу хрипов (дневник симптомов 2). ). До 12 месяцев будет регистрироваться количество амбулаторных посещений и госпитализаций по поводу хрипов и курсов системных или ингаляционных кортикостероидов (дневник 3). Будут измеряться множественные иммунологические маркеры и функция легких через 24-36 месяцев и в возрасте 6 лет.

Прекращение обучения

Критериями прекращения исследования являются:

1. Родитель или опекун пренебрегает приказами об учебе.
2. Родитель или опекун не хочет продолжать исследование по какой-либо причине.
3. Завершение исследования.

Этические аспекты

Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике Университетской больницы Турку в ноябре 2006 г. и будет соответствовать правилам текущей редакции Хельсинкской декларации и директивам Европейского Союза по клиническим исследованиям (HE 20/2004). Пациенты или опекун не получат никакой финансовой выгоды от исследования. На детей распространяется страховка (potilasvakuutus). Это академический проект, и у исследователей нет конфликта интересов. Данные пациентов будут конфиденциальными и не будут переданы за пределы исследовательской группы без кодирования. Обо всех отклонениях от первоначального протокола будет сообщено Комитету по этике университетской больницы Турку и национальным властям (Lääkelaitos).

Неблагоприятные события

Все нежелательные явления во время госпитализации будут регистрироваться по четырехбалльной шкале (0-3), а их возможная связь с исследуемым препаратом будет оцениваться по трехбалльной шкале (нет, возможно, вероятно, Приложение 4). Родителей попросят записывать все нежелательные явления в двухнедельный домашний дневник симптомов (Приложение 5). Исследователь должен своевременно сообщать обо всех клинически значимых нежелательных явлениях в национальные органы (Lääkelaitos) в соответствии с национальным законодательством, а также в компанию Leiras/специалисту по безопасности лекарственных средств Йоханне Каузе. В случае преждевременного прекращения исследования по соображениям безопасности исследователь должен составить краткий отчет о безопасности и немедленно направить его Лейрасу и национальным властям. В экстренных случаях запечатанный конверт с кодом рандомизации будет доступен в карте пациента в университетской больнице Турку, и его можно будет легко открыть.