Wirusowe początki astmy: badanie prospektywne od niemowlęctwa do wieku szkolnego (VINKU2)

Główna hipoteza i przewidywane wyniki

Wirusologia

1. Rinowirus jest częstym czynnikiem wywołującym zapalenie oskrzelików.
2. Trwałość infekcji rinowirusem (lub jakimkolwiek innym wirusem) pogarsza długoterminowe wyniki.

3. Dawka inokulacji wirusa w czasie ostrego świszczącego oddechu (oceniana półilościowo dla rinowirusa i syncytialnego wirusa oddechowego) jest związana z wynikiem.

   Immunologia

4. Dzieci podatne na wczesny świszczący oddech wywołany przez rinowirusa mają zmienioną immunologię (regulacja limfocytów T i odpowiedzi na interferon) w porównaniu z dziećmi ze świszczącym oddechem wywołanym przez RSV i dziećmi z infekcją górnych dróg oddechowych wywołaną przez rinowirusa bez świszczącego oddechu.

5. Te zdarzenia immunologiczne są związane z nawracającymi świszczącymi oddechami i początkiem astmy.

   Interwencja terapeutyczna kortykosteroidem ogólnoustrojowym

   Ogólnoustrojowy kortykosteroid u dzieci podatnych na wczesny świszczący oddech wywołany przez rinowirusa

6. zmniejsza trwałość zakażenia rinowirusem
7. zmniejsza nasilenie i nawroty pierwszego epizodu świszczącego oddechu oraz zapobiega nawrotom świszczącego oddechu i astmy,
8. zapobiega polaryzacji Th2, sprzyja odpowiedzi Th1 i Treg w okresie leczenia.

Projekt i czas

Prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, równoległe, jednoośrodkowe badanie. Badanie rozpoczęto w 6/2007.

Kryteria przyjęcia

Wiek 3-23 miesiące, poród >37 tygodni, pierwszy epizod świszczącego oddechu, pisemna świadoma zgoda opiekuna.

Kryteria włączenia do interwencji i obserwacji

Epizod świszczącego oddechu z dodatnim wynikiem PCR w przypadku rinowirusa i utrzymujące się objawy ze strony dolnych dróg oddechowych (kaszel, głośny oddech lub świszczący oddech) w momencie rozpoczęcia podawania badanego leku.

Kryteria włączenia do obserwacji bez interwencji

Każdy epizod świszczącego oddechu z ujemnym wynikiem testu na obecność rinowirusa.

Kryteria wyłączenia

Przewlekła choroba inna niż atopia, wcześniejsze leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi lub wziewnymi, udział w innym badaniu (z wyłączeniem długoterminowych badań kontrolnych w dzieciństwie), kontakt z ospą wietrzną, jeśli wcześniej nie była nienaruszona, konieczność leczenia na oddziale intensywnej terapii lub słaba znajomość języka fińskiego.

Interwencja

O potrzebie hospitalizacji decyduje niezależnie od badania lekarz dyżurny w izbie przyjęć. Niezależnie od tego, czy będą hospitalizowane, czy nie, kwalifikujące się dzieci (świszczący oddech z dodatnim wynikiem testu na rinowirus, n=70) zostaną losowo przydzielone (2 oddzielne listy randomizacyjne: jedna dla pacjentów hospitalizowanych i jedna dla pacjentów ambulatoryjnych) w sposób podwójnie ślepy, aby otrzymać doustny prednizolon (pierwszy dawka 2 mg/kg (max 60 mg), następnie 2 mg/kg/d (max 60 mg/d) w 3 dawkach podzielonych przez 3 dni, Prednisolon®, tabletki 5 mg, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlandia) lub placebo po uzyskaniu świadomej zgody. Lista kodów randomizacji będzie przechowywana w aptece szpitalnej i zostanie ujawniona dopiero po ukończeniu pierwszych 2 miesięcy badania przez wszystkie dzieci. Oddzielne kody dla każdego pacjenta będą przechowywane w kartach pacjentów i ujawniane w nagłych przypadkach. Tabletki i opakowania będą z wyglądu nie do odróżnienia od tabletek aktywnego leku (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlandia) i będą dostarczane w ponumerowanych pojemnikach. Badane leki będą podawane przez pielęgniarki niezależne od badania lub przez rodziców. Tabletki będą mielone i podawane z galaretką lub jogurtem. Wszyscy pacjenci otrzymają albuterol w nebulizacji 0,15 mg/kg w odstępach 2-godzinnych przez pierwsze 12 godzin, a następnie w odstępach 4-godzinnych podczas pobytu w szpitalu. Po wypisaniu ze szpitala beta2-mimetyki stosowano na żądanie. Pacjenci otrzymają antybiotyki lub epinefrynę w nebulizacji (w izbie przyjęć lub w szpitalu) na żądanie.

Stosunek ryzyka do korzyści

Wcześniej skuteczność prednizolonu oceniano jedynie post-hoc w przypadku wczesnego świszczącego oddechu wywołanego przez rinowirusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Częstość nawrotów w ciągu 2 miesięcy po wypisie wynosiła 22% w grupie prednizolonu i 56% w grupie placebo. Ta obserwacja wymaga potwierdzenia w prospektywnym badaniu z randomizacją, co jest celem niniejszego badania. W wielu badaniach nie stwierdzono korzystnego działania prednizolonu na wczesny świszczący oddech wywołany przez RSV i dlatego nie zaleca się go tym dzieciom. Żaden, prednizolon nie jest stosowany w infekcjach górnych dróg oddechowych bez świszczącego oddechu. Krótkie kursy (do 5 dni) prednizolonu są stosowane od dziesięcioleci w leczeniu chorób związanych ze świszczącym oddechem i są dobrze tolerowane. Nie ma danych, które wskazywałyby, że takie dawkowanie w tej grupie pacjentów mogłoby wywołać podobne długoterminowe konsekwencje neurologiczne, jak ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami u wentylowanych mechanicznie wcześniaków cierpiących na zespół ciężkiej niewydolności oddechowej.

Wielkość próbki

Wymagana wielkość próby do przeprowadzenia interwencji będzie wynosić >70 pacjentów ze świszczącym oddechem zakażonych rinowirusem, w tym >35 niemowląt w grupie otrzymującej prednizolon i >35 niemowląt w grupie otrzymującej placebo. Ponadto ponad 200 zdrowych dzieci z grupy kontrolnej (bez świszczącego oddechu w ciągu pierwszych 2 lat życia) zostanie zrekrutowanych i będzie obserwowanych do wieku szkolnego.

Naszym pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie nowego epizodu świszczącego oddechu w ciągu 2 miesięcy po wypisaniu ze szpitala. Według naszych wcześniejszych danych dotyczących indukowanego przez rinowirusa pierwszego lub drugiego epizodu świszczącego oddechu u dzieci poniżej 3. Aby utrzymać błąd alfa na poziomie 0,05 i błąd beta na poziomie 0,20, wymagana wielkość próby to 29 dzieci dla każdej grupy terapeutycznej w 2-miesięcznej obserwacji. Oceniając ryzyko rozwoju astmy w wieku 6 lat, spodziewamy się, że 60% w grupie rinowirusów i 18% w grupie RSV zachoruje na astmę w tym wieku. Oczekujemy, że około 10-20% dzieci przerwie badanie w ciągu 6 lat. Tak więc potrzeba 35 dzieci w każdej grupie do obserwacji do wieku szkolnego.

Oczekujemy, że około 15-25 osobników w każdej grupie specyficznej dla wirusa wystarczy do ujawnienia immunologicznie lub klinicznie znaczących różnic.

Rekrutacja

Badany będzie rekrutowany w ambulatorium Oddziału Pediatrii lub na Oddziale Chorób Zakaźnych Dziecięcych Szpitala Uniwersyteckiego w Turku. Lekarz/pielęgniarka badająca lub lekarz/pielęgniarka dyżurująca informuje opiekuna o badaniu i przekazuje pisemną informację o badaniu. Po tym, jak opiekun miał odpowiednią ilość czasu na zapoznanie się z badaniem i zmianę, o którą mógł zapytać, zostanie poproszony o jego podpis na formularzu świadomej zgody i badanie się rozpocznie.

Opis metod laboratoryjnych dla VINKU 2-studium

Protokół badania przedstawiono w tabeli 1. Kilka analiz laboratoryjnych pozwoli nam odpowiedzieć na pytania dotyczące związku między infekcjami wirusowymi, regulacją limfocytów T, genetyką, atopią i czynnością płuc. Prace laboratoryjne będą wykonywane według nowoczesnych standardów.

Rezultaty interwencji

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpienie i czas do wystąpienia nowego potwierdzonego przez lekarza epizodu świszczącego oddechu w ciągu 2 miesięcy po wypisaniu ze szpitala; liczba potwierdzonych przez lekarza epizodów świszczącego oddechu w ciągu pierwszych 12 miesięcy po wypisaniu ze szpitala; rozpoznania astmy podczas całego okresu badania. Astma jest zdefiniowana zgodnie z wytycznymi NAEPP (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Wyniki drugorzędowe: Do 2 tygodni po ostrym zakażeniu dróg oddechowych nasilenie objawów (kaszel, świszczący oddech, świszczący oddech, duszność, nieżyt błony śluzowej nosa) oceniane będzie w 4-stopniowej skali (0-3, 1 łagodny, 2 średni i ciężki 3) przez rodziców oraz dokładną liczbę zastosowanych dawek leku rozszerzającego oskrzela (dziennik objawów 1). Do 2 miesięcy po ostrym zakażeniu dróg oddechowych rodzice będą odnotowywać dni z nieżytem nosa, kaszlem, głośnym oddechem, świszczącym oddechem, objawami nocnymi, lekami (leki rozszerzające oskrzela, kortykosteroidy lub antybiotyki) oraz wizytami lekarskimi lub hospitalizacjami z powodu świszczącego oddechu (dziennik objawów 2 ). Do 12 miesięcy odnotowywana będzie liczba wizyt ambulatoryjnych i hospitalizacji z powodu świszczącego oddechu oraz kursów kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub wziewnych (dziennik 3). Po 24-36 miesiącach iw wieku 6 lat zostaną zmierzone liczne markery immunologiczne i czynność płuc.

Zakończenie studiów

Kryteriami zakończenia badania są:

1. Rodzic lub opiekun zaniedbuje polecenia dotyczące nauki.
2. Rodzic lub opiekun z jakiegokolwiek powodu nie chce kontynuować nauki.
3. Zakończenie badania.

Aspekty etyczne

Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyki Szpitala Uniwersyteckiego w Turku w 11/2006 i będzie zgodny z zasadami aktualnej rewizji Deklaracji Helsińskiej oraz dyrektyw Unii Europejskiej dotyczących badań klinicznych (HE 20/2004). Pacjenci ani opiekunowie nie uzyskają żadnych korzyści finansowych z udziału w badaniu. Dzieci będą objęte ubezpieczeniem (potilasvakuutus). Jest to projekt akademicki, a badacze nie mają konfliktu interesów. Dane pacjentów będą poufne i nie będą udostępniane poza grupą badawczą bez kodowania. Wszelkie odstępstwa od pierwotnego protokołu będą zgłaszane Komisji Etyki Szpitala Uniwersyteckiego w Turku oraz władzom krajowym (Lääkelaitos).

Zdarzenia niepożądane

Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas hospitalizacji będą rejestrowane w czterostopniowej skali (0-3), a ich możliwy związek z badanym lekiem będzie oceniany w trzystopniowej skali (nie, możliwe, prawdopodobne, Załącznik 4). Rodzice zostaną poproszeni o zapisywanie wszystkich zdarzeń niepożądanych w dwutygodniowym domowym dzienniczku objawów (Załącznik 5). Badacz jest zobowiązany terminowo i we właściwy sposób zgłaszać wszystkie klinicznie znaczące zdarzenia niepożądane władzom krajowym (Lääkelaitos) zgodnie z prawem krajowym oraz firmie Leiras / Specjalistce ds. Bezpieczeństwa Leków, Johannie Kause. W przypadku przedwczesnego zakończenia badania ze względów bezpieczeństwa badacz sporządza skrócony raport dotyczący bezpieczeństwa i niezwłocznie przekazuje go firmie Leiras i władzom krajowym. W nagłych przypadkach zapieczętowana koperta zawierająca kod randomizacji będzie dostępna w karcie pacjenta w Szpitalu Uniwersyteckim w Turku i będzie można ją łatwo otworzyć.