Virový vznik astmatu: Prospektivní studie od dětství do školního věku (VINKU2)

Hlavní hypotéza a očekávané výsledky

Virologie

1. Rhinovirus je častým původcem bronchiolitidy.
2. Přetrvávání rhinoviry (nebo jakéhokoli viru) infekce zhoršuje dlouhodobý výsledek.

3. Dávka inokulace virem v době akutního dušnosti (semikvantitativně hodnocena pro rinoviry a respirační syncyciální virus) souvisí s výsledkem.

   Imunologie

4. Děti náchylné k časným pískotům vyvolaným rhinovirem mají změněnou imunologii (regulace T buněk a interferonové odpovědi) ve srovnání s dětmi s pískoty vyvolanými RSV a dětmi s rinovirem vyvolanou infekcí horních cest dýchacích bez pískotů.

5. Tyto imunologické příhody souvisejí s opakujícími se pískoty a vznikem astmatu.

   Terapeutická intervence systémovými kortikosteroidy

   Systémové kortikosteroidy u dětí citlivých na rinoviry indukované časné pískoty

6. snižuje perzistenci rhinoviry
7. snižuje závažnost a relapsy první epizody sípání a zabraňuje opakujícím se pískotům a astmatu,
8. zabraňuje Th2-polarizaci, podporuje Th1- a Treg-odpovědi během léčebného období.

Design a čas

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní, jednocentrová studie. Studie byla zahájena v 6/2007.

Kritéria pro zařazení

Věk 3-23 měsíců, porodit po >37 týdnech, první epizoda sípání, písemný informovaný souhlas opatrovníka.

Kritéria pro zařazení do intervence a následného sledování

Rhinovirus PCR pozitivní epizoda sípání a stále známky symptomů dolních cest dýchacích (kašel, hlučné dýchání nebo sípání) v době zahájení léčby studovaným lékem.

Kritéria zahrnutí pro sledování bez intervence

Jakákoli epizoda sípání negativního na rhinoviry.

Kritéria vyloučení

Chronické onemocnění jiné než atopie, předchozí léčba systémovými nebo inhalačními kortikosteroidy, účast v jiné studii (s výjimkou dlouhodobých následných studií v dětství), kontakt s planými neštovicemi, pokud byly dříve intaktní, potřeba léčby na jednotce intenzivní péče nebo špatné porozumění finštině.

Zásah

O nutnosti hospitalizace rozhodne nezávisle na studiu službukonající lékař na ZZS. Bez ohledu na to, zda jsou hospitalizovány nebo ne, budou způsobilé děti (sípoty s pozitivním rhinovirem, n=70) náhodně rozděleny (2 samostatné randomizační seznamy: jeden pro hospitalizované a jeden pro ambulantní pacienty) dvojitě zaslepeným způsobem, aby dostaly buď perorální prednisolon (nejprve dávka 2 mg/kg (max. 60 mg), poté 2 mg/kg/d (max. 60 mg/d) ve 3 dílčích dávkách po dobu 3 dnů, Prednisolon®, 5 mg tablety, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finsko) nebo placebo po obdržení informovaného souhlasu. Randomizační číselník bude uložen v nemocniční lékárně a bude odhalen až poté, co všechny děti dokončí první 2 měsíce studie. Samostatné kódy pro každého pacienta budou uloženy v pacientských tabulkách a odhaleny v případě nouze. Tablety a balení budou vzhledem k nerozeznání od tablet a balení aktivního léku (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finsko) a budou dodávány v očíslovaných obalech. Studované léky budou podávány sestrami nezávislými na studii nebo rodiči. Tablety se rozdrtí a podají s želé nebo jogurtem. Všichni pacienti budou dostávat nebulizovaný albuterol 0,15 mg/kg ve 2hodinových intervalech po dobu prvních 12 hodin, poté ve 4hodinových intervalech v nemocnici. Po propuštění byly na požádání použity beta2-agonisté. Pacienti dostanou antibiotika nebo nebulizovaný adrenalin (na pohotovosti nebo v nemocnici) na vyžádání.

Poměr rizika a přínosu

Dříve byla účinnost prednisolonu hodnocena pouze post-hoc u časných pískotů vyvolaných rinovirem u dětí <3 let. Prevalence relapsů během 2 měsíců po propuštění byla 22 % ve skupině s prednisolonem a 56 % ve skupině s placebem. Toto pozorování je třeba potvrdit v prospektivní randomizované studii, což je účelem této studie. V mnoha studiích nebyl prednisolon shledán prospěšným u časných pískotů vyvolaných RSV, a proto se těmto dětem nedoporučuje. Ani prednisolon se nepoužívá při infekcích horních cest dýchacích bez sípání. Krátké kúry (do 5 dnů) prednisolonu se používají po desetiletí v léčbě onemocnění s pískoty a jsou dobře snášeny. Neexistují žádné údaje o tom, že by toto dávkování u této skupiny pacientů mohlo způsobit podobné dlouhodobé neurologické následky jako systémová léčba kortikosteroidy u mechanicky ventilovaných předčasně narozených dětí trpících syndromem těžké respirační tísně.

Velikost vzorku

Požadovaná velikost vzorku pro intervenci bude > 70 pacientů s pískoty s pozitivním rhinovirem, což bude zahrnovat > 35 kojenců ve skupině s prednisolonem a > 35 kojenců ve skupině s placebem. Kromě toho bude přijato více než 200 zdravých kontrolních dětí (žádné sípání během prvních 2 let života), které budou sledovány až do školního věku.

Naším primárním cílem je výskyt nové epizody pískotů do 2 měsíců po propuštění. Podle našich předchozích údajů o první nebo druhé epizodě pískotů vyvolaných rinovirem u dětí mladších 3 let je prevalence relapsů během 2 měsíců po propuštění ve skupině s prednisolonem 22 % a ve skupině s placebem 56 %. Aby byla zachována chyba alfa 0,05 a chyba beta 0,20, je požadovaná velikost vzorku 29 dětí pro každou léčebnou skupinu pro 2měsíční sledování. Při hodnocení rizika rozvoje astmatu ve věku 6 let očekáváme, že se u 60 % ve skupině s rinovirem a u 18 % ve skupině s RSV vyvine astma do tohoto věku. Očekáváme, že přibližně 10–20 % dětí ukončí studii do 6 let. Pro sledování do školního věku je tedy v každé skupině potřeba 35 dětí.

Očekáváme, že přibližně 15-25 subjektů v každé skupině specifické pro virus bude dostatečné k odhalení imunologicky nebo klinicky významných rozdílů.

Nábor

Studijní subjekt bude přijímán na ambulanci Dětské kliniky nebo na dětském infekčním oddělení Fakultní nemocnice v Turku. Studijní lékař/zdravotní sestra nebo službukonající lékař/zdravotní sestra sdělí zákonnému zástupci o studii a poskytne písemné informace o studii. Poté, co měl opatrovník dostatek času na seznámení se studií a měl možnost požádat o změnu, bude požádán o jeho podpis na formuláři informovaného souhlasu a studie bude zahájena.

Popis laboratorních metod pro studii VINKU 2

Protokol studie je uveden v tabulce 1. Několik laboratorních analýz nám umožní odpovědět na otázky týkající se vztahu mezi virovými infekcemi, regulací T buněk, genetikou, atopií a plicní funkcí. Laboratorní práce budou prováděny podle moderních standardů.

Výsledky intervence

Primární výsledek: Výskyt a doba do nové epizody pískotů potvrzené lékařem během 2 měsíců po propuštění; počet lékařem potvrzených epizod sípání během prvních 12 měsíců po propuštění; diagnóz astmatu během celého období studie. Astma je definováno podle směrnic NAEPP (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Sekundární výsledky: Do 2 týdnů po akutní infekci dýchacích cest bude závažnost příznaků (kašel, sípání, hlučné dýchání, dušnost, rýma) hodnocena na 4stupňové škále (0-3, mírná 1, střední 2 a těžká 3) rodiči a také přesný počet použitých bronchodilatačních vstřiků (příznakový deník 1). Do 2 měsíců po akutní infekci dýchacích cest budou rodiče zaznamenávat dny s rýmou, kašlem, hlučným dýcháním, sípáním, nočními příznaky, léky (bronchodilatancia, kortikosteroidy nebo antibiotika) a návštěvami lékaře nebo hospitalizacemi pro pískání (denník příznaků 2 ). Do 12 měsíců se bude zaznamenávat počet návštěv ambulantní péče a hospitalizací pro pískoty a cykly systémových nebo inhalačních kortikosteroidů (deník 3). Mnohočetné imunologické markery a funkce plic budou měřeny po 24-36 měsících a ve věku 6 let.

Ukončení studia

Kritéria pro ukončení studia jsou:

1. Rodič nebo opatrovník zanedbává studijní příkazy.
2. Rodič nebo opatrovník nechce z jakéhokoli důvodu pokračovat ve studiu.
3. Dokončení studie.

Etické aspekty

Protokol studie byl schválen Etickou komisí Fakultní nemocnice v Turku v 11/2006 a bude se řídit pravidly aktuální revize Helsinské deklarace a směrnic pro klinický výzkum Evropské unie (HE 20/2004). Pacienti ani opatrovníci nebudou mít ze studie žádné finanční výhody. Děti budou kryty pojištěním (potilasvakuutus). Jedná se o akademický projekt a výzkumníci nejsou ve střetu zájmů. Údaje o pacientech budou důvěrné a nebudou sdíleny mimo výzkumnou skupinu bez kódování. Všechny odchylky od původního protokolu budou oznámeny Etické komisi Fakultní nemocnice v Turku a národním úřadům (Lääkelaitos).

Nežádoucí události

Všechny nežádoucí příhody během hospitalizace budou zaznamenávány na čtyřbodové škále (0-3) a jejich případná souvislost se studovaným lékem bude posouzena na tříbodové škále (ne, možné, pravděpodobné, Příloha 4). Rodiče budou požádáni, aby zaznamenali všechny nežádoucí příhody do dvoutýdenního domácího deníku příznaků (příloha 5). Zkoušející včas a správným způsobem hlásí všechny klinicky významné nežádoucí příhody vnitrostátním orgánům (Lääkelaitos) v souladu s vnitrostátními právními předpisy a Leiras / referentce pro bezpečnost léčiv Johanně Kauseové. V případě předčasného ukončení hodnocení z důvodu bezpečnostních obav sepíše zkoušející souhrnnou zprávu o bezpečnosti a neprodleně ji předá společnosti Leiras a vnitrostátním orgánům. V případě nouze bude zapečetěná obálka obsahující randomizační kód k dispozici v tabulce pacientů ve Fakultní nemocnici v Turku a lze ji snadno otevřít.