Inizio virale dell'asma: studio prospettico dall'infanzia all'età scolare (VINKU2)

Principali ipotesi e risultati previsti

Virologia

1. Il rinovirus è un comune agente eziologico della bronchiolite.
2. La persistenza dell'infezione da rinovirus (o qualsiasi virus) peggiora l'esito a lungo termine.

3. La dose di inoculazione del virus al momento del respiro sibilante acuto (valutata semiquantitativamente per il rinovirus e il virus respiratorio sinciziale) è correlata all'esito.

   Immunologia

4. I bambini suscettibili al respiro sibilante precoce indotto da rinovirus hanno un'immunologia alterata (regolazione delle cellule T e risposte all'interferone) rispetto ai bambini con respiro sibilante indotto da RSV e ai bambini con infezione delle vie respiratorie superiori indotta da rinovirus senza respiro sibilante.

5. Questi eventi immunologici sono correlati al respiro sibilante ricorrente e all'inizio dell'asma.

   Intervento terapeutico con corticosteroidi sistemici

   Corticosteroide sistemico nei bambini suscettibili al respiro sibilante precoce indotto da rinovirus

6. diminuisce la persistenza dell'infezione da rinovirus
7. riduce la gravità e le ricadute del primo episodio di respiro sibilante e previene il respiro sibilante ricorrente e l'asma,
8. previene la polarizzazione Th2, favorisce le risposte Th1 e Treg durante il periodo di trattamento.

Disegno e tempo

Studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, parallelo, monocentrico. Lo studio è stato avviato nel 6/2007.

Criterio di inclusione

Età 3-23 mesi, parto a >37 settimane, primo episodio di respiro sibilante, consenso informato scritto del tutore.

Criteri di inclusione per l'intervento e il follow-up

Episodio di respiro sibilante positivo per Rhinovirus PCR e ancora segni di sintomi respiratori inferiori (tosse, respirazione rumorosa o respiro sibilante) al momento dell'inizio del farmaco in studio.

Criteri di inclusione per il follow-up senza intervento

Qualsiasi episodio di respiro sibilante negativo al rinovirus.

Criteri di esclusione

Malattia cronica diversa dall'atopia, precedente trattamento con corticosteroidi sistemici o inalatori, partecipazione a un altro studio (esclusi studi di follow-up a lungo termine nell'infanzia), contatto con la varicella se precedentemente intatto, necessità di trattamento in unità di terapia intensiva o scarsa comprensione del finlandese.

Intervento

La necessità di ricovero sarà decisa indipendentemente dallo studio da un medico di turno al pronto soccorso. Indipendentemente dal fatto che siano ricoverati o meno, i bambini idonei (respiro sibilante positivo al rinovirus, n=70) verranno assegnati in modo casuale (2 elenchi di randomizzazione separati: uno per i ricoverati e uno per i pazienti ambulatoriali) in doppio cieco per ricevere prednisolone orale (primo dose 2 mg/kg (max 60 mg), poi 2 mg/kg/d (max 60 mg/d) in 3 dosi divise per 3 giorni, Prednisolon®, compresse da 5 mg, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlandia) o placebo dopo aver ottenuto il consenso informato. L'elenco dei codici di randomizzazione verrà archiviato nella farmacia dell'ospedale e verrà rivelato solo dopo che tutti i bambini avranno completato i primi 2 mesi dello studio. Codici separati per ogni paziente verranno memorizzati nelle cartelle dei pazienti e rivelati in caso di emergenza. Le compresse e le confezioni avranno un aspetto indistinguibile da quelle del farmaco attivo (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlandia) e saranno fornite in contenitori numerati. I farmaci in studio saranno somministrati da infermieri indipendenti dallo studio o dai genitori. Le compresse saranno tritate e somministrate con gelatina o yogurt. Tutti i pazienti riceveranno salbutamolo nebulizzato 0,15 mg/kg a intervalli di 2 ore per le prime 12 ore, quindi a intervalli di 4 ore durante la degenza ospedaliera. Dopo la dimissione, i beta2-agonisti sono stati utilizzati su richiesta. I pazienti riceveranno antibiotici o epinefrina nebulizzata (in pronto soccorso o in ospedale) su richiesta.

Rapporto rischio-beneficio

In precedenza, l'efficacia del prednisolone è stata valutata solo post-hoc nel respiro sibilante precoce indotto da rinovirus in bambini di età <3 anni. La prevalenza di recidive entro 2 mesi dalla dimissione è stata del 22% nel gruppo prednisolone e del 56% nel gruppo placebo. Questa osservazione deve essere confermata in uno studio prospettico randomizzato, che è lo scopo del presente studio. Il prednisolone non è stato trovato benefico nel respiro sibilante precoce indotto da RSV in molti studi e pertanto non è raccomandato per questi bambini. Né, il prednisolone viene utilizzato nelle infezioni del tratto respiratorio superiore senza respiro sibilante. Brevi cicli (fino a 5 giorni) di prednisolone sono stati utilizzati per decenni nel trattamento delle malattie sibilanti e sono ben tollerati. Non ci sono dati che questo dosaggio in questo gruppo di pazienti possa causare conseguenze neurologiche a lungo termine simili a quelle del trattamento con corticosteroidi sistemici nei neonati prematuri ventilati meccanicamente affetti da sindrome da distress respiratorio grave.

Misura di prova

La dimensione del campione richiesta per l'intervento sarà >70 pazienti con respiro sibilante positivi al rhinovirus, che includeranno >35 neonati per il gruppo prednisolone e >35 neonati per il gruppo placebo. Inoltre, >200 bambini sani di controllo (nessun respiro sibilante durante i primi 2 anni di vita) saranno reclutati e seguiti fino all'età scolare.

Il nostro endpoint primario è il verificarsi di un nuovo episodio di respiro sibilante entro 2 mesi dalla dimissione. Secondo i nostri dati precedenti sul primo o secondo episodio di respiro sibilante indotto da rinovirus nei bambini di età inferiore a 3 anni, la prevalenza di recidive entro 2 mesi dalla dimissione nel gruppo prednisolone è del 22% e nel gruppo placebo del 56%. Per mantenere un errore alfa di 0,05 e un errore beta di 0,20, la dimensione richiesta del campione è di 29 bambini per ciascun gruppo di trattamento per il follow-up di 2 mesi. Nel valutare il rischio di sviluppare l'asma all'età di 6 anni, ci aspettiamo che il 60% nel gruppo rhinovirus e il 18% nel gruppo RSV sviluppino l'asma a quell'età. Prevediamo che circa il 10-20% dei bambini interrompa lo studio entro 6 anni. Pertanto, sono necessari 35 bambini in ciascun gruppo per il follow-up fino all'età scolare.

Prevediamo che circa 15-25 soggetti in ciascun gruppo specifico di virus siano sufficienti per rivelare differenze immunologicamente o clinicamente significative.

Reclutamento

Il soggetto dello studio sarà reclutato nell'ambulatorio del Dipartimento di Pediatria o nel reparto di malattie infettive pediatriche dell'ospedale universitario di Turku. Il medico/infermiere dello studio o il medico/infermiere di turno comunicano al tutore lo studio e forniscono informazioni scritte sullo studio. Dopo che il tutore ha avuto tempo sufficiente per familiarizzare con lo studio e ha avuto il resto da chiedere, verrà richiesta la sua firma al modulo di consenso informato e lo studio avrà inizio.

Descrizione dei metodi di laboratorio per lo studio VINKU 2

Il protocollo dello studio è presentato nella Tabella 1. Diverse analisi di laboratorio ci permetteranno di affrontare questioni riguardanti la relazione tra infezioni virali, regolazione delle cellule T, genetica, atopia e funzione polmonare. Il lavoro di laboratorio sarà svolto secondo gli standard moderni.

Esiti dell'intervento

Esito primario: il verificarsi e il tempo di un nuovo episodio di respiro sibilante confermato dal medico entro 2 mesi dalla dimissione; numero di episodi di respiro sibilante confermati dal medico durante i primi 12 mesi dopo la dimissione; diagnosi di asma durante l'intero periodo di studio. L'asma è definita secondo le linee guida NAEPP (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Esiti secondari: fino a 2 settimane dopo l'infezione acuta delle vie respiratorie, la gravità dei sintomi (tosse, respiro sibilante, respiro rumoroso, dispnea, rinite) sarà valutata su una scala a 4 livelli (0-3, lieve 1, moderata 2 e grave 3) dai genitori così come il numero esatto di puff broncodilatatori utilizzati (diario dei sintomi 1). Fino a 2 mesi dopo l'infezione acuta delle vie respiratorie, i genitori registreranno giorni con rinite, tosse, respiro rumoroso, respiro sibilante, sintomi notturni, farmaci (broncodilatatori, corticosteroidi o antibiotici) e visite dal medico o ricoveri per respiro sibilante (diario dei sintomi 2 ). Fino a 12 mesi verrà registrato il numero di visite ambulatoriali e ricoveri per dispnea e cicli di corticosteroidi sistemici o inalatori (diario 3). Saranno misurati marcatori immunologici multipli e funzione polmonare dopo 24-36 mesi e all'età di 6 anni.

Cessazione degli studi

I criteri per la cessazione dello studio sono:

1. Il genitore o tutore trascura gli ordini di studio.
2. Il genitore o tutore non vuole continuare lo studio per nessun motivo.
3. Completamento dello studio.

Aspetti etici

Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Universitario di Turku nell'11/2006 e seguirà le regole dell'attuale revisione della Dichiarazione di Helsinki e le direttive per la ricerca clinica dell'Unione Europea (HE 20/2004). I pazienti o il tutore non riceveranno alcun vantaggio finanziario dallo studio. I bambini saranno coperti dall'assicurazione (potilasvakuutus). Questo è un progetto accademico e i ricercatori non hanno conflitti di interessi. I dati dei pazienti saranno riservati e non saranno condivisi al di fuori del gruppo di ricerca senza codifica. Tutte le deviazioni dal protocollo originale saranno segnalate al comitato etico dell'ospedale universitario di Turku e alle autorità nazionali (Lääkelaitos).

Eventi avversi

Tutti gli eventi avversi durante il ricovero saranno registrati su una scala a quattro punti (0-3) e la loro possibile relazione con il farmaco in studio sarà valutata su una scala a tre punti (no, possibile, probabile, Appendice 4). Ai genitori verrà chiesto di registrare tutti gli eventi avversi su un diario dei sintomi domiciliare di due settimane (Appendice 5). Lo sperimentatore deve segnalare tutti gli eventi avversi clinicamente significativi in ​​modo tempestivo e corretto alle autorità nazionali (Lääkelaitos) secondo la legislazione nazionale e a Leiras / Responsabile per la sicurezza dei farmaci Johanna Kause. In caso di conclusione anticipata della sperimentazione, per motivi di sicurezza, lo sperimentatore redige un rapporto di sintesi sulla sicurezza e lo trasmette immediatamente a Leiras e alle autorità nazionali. In caso di emergenza, una busta sigillata contenente il codice di randomizzazione sarà disponibile nella cartella clinica del paziente presso l'ospedale universitario di Turku e potrà essere facilmente aperta.