Viraler Beginn von Asthma: Prospektive Studie von der Kindheit bis zum Schulalter (VINKU2)

Haupthypothese und erwartete Ergebnisse

Virologie

1. Rhinovirus ist ein häufiger Erreger von Bronchiolitis.
2. Die Persistenz einer Infektion mit dem Rhinovirus (oder einem anderen Virus) verschlechtert das Langzeitergebnis.

3. Die Virusinokulationsdosis zum Zeitpunkt des akuten Giemens (halbquantitativ für Rhinovirus und Respiratory Syncytial Virus bewertet) steht im Zusammenhang mit dem Outcome.

   Immunologie

4. Kinder, die für Rhinovirus-induziertes frühes Keuchen anfällig sind, haben eine veränderte Immunologie (T-Zell-Regulation und Interferonantworten) im Vergleich zu Kindern mit RSV-induziertem Keuchen und Kindern mit Rhinovirus-induzierter Infektion der oberen Atemwege ohne Keuchen.

5. Diese immunologischen Ereignisse stehen im Zusammenhang mit rezidivierendem Giemen und dem Beginn von Asthma.

   Therapeutische Intervention mit systemischen Kortikosteroiden

   Systemisches Kortikosteroid bei Kindern, die für Rhinovirus-induziertes frühes Giemen anfällig sind

6. verringert die Persistenz der Rhinovirus-Infektion
7. verringert die Schwere und Rückfälle der ersten pfeifenden Episode und verhindert wiederkehrendes keuchendes Atmen und Asthma,
8. verhindert Th2-Polarisation, begünstigt Th1- und Treg-Antworten während des Behandlungszeitraums.

Gestaltung und Zeit

Prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, parallele, einzentrische Studie. Die Studie wurde im Juni 2007 begonnen.

Einschlusskriterien

Alter 3–23 Monate, Entbindung nach >37 Wochen, erste pfeifende Episode, schriftliche Einverständniserklärung des Vormunds.

Einschlusskriterien für die Intervention und das Follow-up

Rhinovirus-PCR-positive Keuchepisode und immer noch Anzeichen von Symptomen der unteren Atemwege (Husten, geräuschvolles Atmen oder Keuchen) zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienmedikaments.

Einschlusskriterien für das Follow-up ohne Intervention

Jede Rhinovirus-negative Keuchepisode.

Ausschlusskriterien

Chronische Erkrankung außer Atopie, frühere systemische oder inhalative Kortikosteroidbehandlung, Teilnahme an einer anderen Studie (ausgenommen Langzeit-Follow-up-Studien im Kindesalter), Windpockenkontakt, falls zuvor intakt, Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation oder schlechte Finnischkenntnisse.

Intervention

Über die Notwendigkeit einer stationären Aufnahme wird unabhängig von der Studie durch einen diensthabenden Arzt in der Notaufnahme entschieden. Unabhängig davon, ob sie ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder nicht, werden die geeigneten Kinder (Rhinovirus-positives Keuchen, n = 70) nach dem Zufallsprinzip (zwei separate Randomisierungslisten: eine für stationäre und eine für ambulante Patienten) doppelblind zugewiesen, um entweder orales Prednisolon (zuerst Dosis 2 mg/kg (max. 60 mg), dann 2 mg/kg/d (max. 60 mg/d) in 3 aufgeteilten Dosen für 3 Tage, Prednisolon®, 5 mg Tabletten, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finnland) oder Placebo, nachdem die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt worden war. Die Liste der Randomisierungscodes wird in der Krankenhausapotheke aufbewahrt und wird erst veröffentlicht, nachdem alle Kinder die ersten 2 Monate der Studie abgeschlossen haben. Separate Codes für jeden Patienten werden in den Patientenakten gespeichert und im Notfall angezeigt. Die Tabletten und Packungen sind äußerlich nicht von denen des Wirkstoffs (Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finnland) zu unterscheiden und werden in nummerierten Behältern bereitgestellt. Die Studienmedikamente werden von Pflegekräften unabhängig von der Studie oder von den Eltern verabreicht. Die Tabletten werden zerkleinert und mit Gelee oder Joghurt verabreicht. Alle Patienten erhalten zerstäubtes Albuterol 0,15 mg/kg in 2-Stunden-Intervallen für die ersten 12 Stunden, dann in 4-Stunden-Intervallen während des Krankenhausaufenthalts. Nach der Entlassung wurden Beta2-Agonisten nach Bedarf verwendet. Die Patienten erhalten nach Bedarf Antibiotika oder vernebeltes Epinephrin (in der Notaufnahme oder im Krankenhaus).

Risiko-Nutzen-Verhältnis

Bisher wurde die Wirksamkeit von Prednisolon nur post-hoc bei Rhinovirus-induziertem frühen Giemen bei <3-jährigen Kindern untersucht. Die Prävalenz von Rückfällen innerhalb von 2 Monaten nach der Entlassung betrug 22 % in der Prednisolon-Gruppe und 56 % in der Placebo-Gruppe. Diese Beobachtung muss in einer prospektiven randomisierten Studie bestätigt werden, was der Zweck der aktuellen Studie ist. Prednisolon hat sich in vielen Studien nicht als vorteilhaft bei RSV-induzierter früher Keuchatmung erwiesen und wird daher diesen Kindern nicht empfohlen. Prednisolon wird auch nicht bei Infektionen der oberen Atemwege ohne Keuchen eingesetzt. Kurzbehandlungen (bis zu 5 Tage) von Prednisolon werden seit Jahrzehnten zur Behandlung von Keucherkrankungen eingesetzt und sind gut verträglich. Es liegen keine Daten vor, dass diese Dosierung bei dieser Patientengruppe ähnliche langfristige neurologische Folgen haben könnte wie eine systemische Kortikosteroidbehandlung bei maschinell beatmeten Frühgeborenen, die an schwerem Atemnotsyndrom leiden.

Probengröße

Die erforderliche Stichprobengröße für die Intervention wird > 70 Rhinovirus-positive Keuchatmungspatienten sein, darunter > 35 Säuglinge für die Prednisolon-Gruppe und > 35 Säuglinge für die Placebo-Gruppe. Darüber hinaus werden >200 gesunde Kontrollkinder (kein Keuchen in den ersten 2 Lebensjahren) rekrutiert und bis zum Schulalter beobachtet.

Unser primärer Endpunkt ist das Auftreten einer neuen Giemepisode innerhalb von 2 Monaten nach der Entlassung. Gemäß unseren früheren Daten zu Rhinovirus-induzierter erster oder zweiter Episode von Giemen bei Kindern unter 3 Jahren beträgt die Prävalenz von Rückfällen innerhalb von 2 Monaten nach der Entlassung in der Prednisolon-Gruppe 22 % und in der Placebo-Gruppe 56 %. Um einen Alpha-Fehler von 0,05 und einen Beta-Fehler von 0,20 aufrechtzuerhalten, beträgt die erforderliche Stichprobengröße 29 Kinder für jede Behandlungsgruppe für die 2-Monats-Follow-up. Bei der Beurteilung des Risikos für die Entwicklung von Asthma im Alter von 6 Jahren erwarten wir, dass 60 % in der Rhinovirus-Gruppe und 18 % in der RSV-Gruppe bis zu diesem Alter Asthma entwickeln. Wir erwarten, dass ca. 10-20 % der Kinder die Studie innerhalb von 6 Jahren abbrechen. Somit werden in jeder Gruppe 35 Kinder für die Nachbetreuung bis zum Schulalter benötigt.

Wir gehen davon aus, dass ungefähr 15-25 Probanden in jeder virusspezifischen Gruppe ausreichen, um immunologisch oder klinisch bedeutsame Unterschiede aufzudecken.

Rekrutierung

Die Studienteilnehmer werden in der Ambulanz der Abteilung für Pädiatrie oder in der Abteilung für pädiatrische Infektionskrankheiten im Universitätskrankenhaus Turku rekrutiert. Studienarzt/Pflegekraft oder diensthabender Arzt/Pflegekraft informiert den Erziehungsberechtigten über die Studie und gibt schriftliche Auskünfte über die Studie. Nachdem der Vormund ausreichend Zeit hatte, sich mit der Studie vertraut zu machen und Änderungen zu verlangen hatte, wird um seine/ihre Unterschrift auf der Einverständniserklärung gebeten und die Studie beginnt.

Beschreibung der Labormethoden für die VINKU 2-Studie

Das Studienprotokoll ist in Tabelle 1 dargestellt. Mehrere Laboranalysen werden es uns ermöglichen, Fragen zur Beziehung zwischen Virusinfektionen, T-Zell-Regulation, Genetik, Atopie und Lungenfunktion zu beantworten. Laborarbeiten werden nach modernen Standards durchgeführt.

Ergebnisse der Intervention

Primärer Endpunkt: Auftreten und Zeit bis zu einer neuen ärztlich bestätigten Giemepisode innerhalb von 2 Monaten nach der Entlassung; Anzahl der ärztlich bestätigten Keuchattacken während der ersten 12 Monate nach der Entlassung; Diagnosen von Asthma während des gesamten Studienzeitraums. Asthma ist gemäß den NAEPP-Richtlinien (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma) definiert.

Sekundäre Folgen: Bis zu 2 Wochen nach der akuten Atemwegsinfektion wird der Schweregrad der Symptome (Husten, Keuchen, geräuschvolle Atmung, Atemnot, Rhinitis) auf einer 4-stufigen Skala (0-3, leicht 1, mittelschwer 2 und schwer) bewertet 3) von den Eltern sowie genaue Anzahl der verwendeten Bronchodilatator-Sprühstöße (Symptomtagebuch 1). Bis zu 2 Monate nach dem akuten Atemwegsinfekt erfassen die Eltern Tage mit Schnupfen, Husten, Atemgeräuschen, Keuchen, nächtlichen Beschwerden, Medikamenteneinnahme (Bronchodilatator, Kortikosteroid oder Antibiotika) und Arztbesuchen oder Krankenhauseinweisungen wegen Keuchen (Symptomtagebuch 2 ). Bis zu 12 Monate wird die Anzahl der ambulanten Pflegebesuche und Krankenhausaufenthalte wegen Giemen und Verläufe von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden erfasst (Tagebuch 3). Multiple immunologische Marker und Lungenfunktion werden nach 24-36 Monaten und im Alter von 6 Jahren gemessen.

Beendigung des Studiums

Kriterien für den Studienabbruch sind:

1. Ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter vernachlässigt die Lernaufträge.
2. Ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter möchte die Studie aus keinem Grund fortsetzen.
3. Abschluss des Studiums.

Ethische Aspekte

Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Turku im November 2006 genehmigt und wird den Regeln der aktuellen Überarbeitung der Deklaration von Helsinki und den Richtlinien für klinische Forschung der Europäischen Union (HE 20/2004) folgen. Patienten oder Erziehungsberechtigte erhalten keine finanziellen Vorteile aus der Studie. Kinder werden von der Versicherung (potilasvakuutus) abgedeckt. Dies ist ein akademisches Projekt und Forscher haben keine Interessenkonflikte. Patientendaten werden vertraulich behandelt und nicht ohne Codierung außerhalb der Forschungsgruppe weitergegeben. Alle Abweichungen vom ursprünglichen Protokoll werden der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Turku und den nationalen Behörden (Lääkelaitos) gemeldet.

Nebenwirkungen

Alle unerwünschten Ereignisse während des Krankenhausaufenthalts werden auf einer Vier-Punkte-Skala (0-3) aufgezeichnet und ihr möglicher Zusammenhang mit dem Studienmedikament wird auf einer Drei-Punkte-Skala bewertet (nein, möglich, wahrscheinlich, Anhang 4). Die Eltern werden gebeten, alle unerwünschten Ereignisse in einem zweiwöchigen Symptomtagebuch zu Hause festzuhalten (Anhang 5). Der Prüfer muss alle klinisch bedeutsamen unerwünschten Ereignisse zeitnah und korrekt an die nationalen Behörden (Lääkelaitos) gemäß nationalem Recht und an Leiras / Drug Safety Officer Johanna Kause melden. Im Falle einer vorzeitigen Beendigung der Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken muss der Prüfer einen zusammenfassenden Sicherheitsbericht erstellen und diesen unverzüglich an Leiras und die nationalen Behörden weiterleiten. Im Notfall ist ein versiegelter Umschlag mit dem Randomisierungscode in der Patientenakte im Universitätskrankenhaus Turku verfügbar und kann leicht geöffnet werden.