病毒引发哮喘：从婴儿期到学龄期的前瞻性研究 (VINKU2)

主要假设和预期结果

病毒学

1. 鼻病毒是毛细支气管炎的常见病原体。
2. 鼻病毒（或任何病毒）感染的持续存在会使长期结果恶化。

3. 急性喘息时的病毒接种剂量（对鼻病毒和呼吸道合胞病毒进行半定量评估）与结果相关。

   免疫学

4. 与 RSV 诱发喘息的儿童和鼻病毒诱发的上呼吸道感染但无喘息的儿童相比，易患鼻病毒引起的早期喘息的儿童的免疫学（T 细胞调节和干扰素反应）发生了变化。

5. 这些免疫学事件与反复喘息和哮喘发作有关。

   全身性皮质类固醇的治疗干预

   对鼻病毒引起的早期喘息易感的儿童使用全身性皮质类固醇

6. 减少鼻病毒感染的持续时间
7. 减轻第一次喘息发作的严重程度和复发，并防止反复喘息和哮喘，
8. 防止 Th2 极化，在治疗期间促进 Th1 和 Treg 反应。

设计与时间

前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行、单中心试验。 该研究于 6/2007 开始。

纳入标准

年龄 3-23 个月，分娩时间 >37 周，第一次喘息发作，监护人的书面知情同意。

干预和随访的纳入标准

鼻病毒 PCR 阳性喘息发作，并且在开始研究药物时仍有下呼吸道症状（咳嗽、呼吸嘈杂或喘息）的体征。

无干预随访的纳入标准

任何鼻病毒阴性喘息发作。

排除标准

特应性以外的慢性疾病、既往全身或吸入皮质类固醇治疗、参与另一项研究（不包括儿童时期的长期随访研究）、水痘接触（如果之前未感染）、需要重症监护病房治疗或对芬兰语了解不足。

干涉

是否需要住院治疗将由急诊室的值班医生独立于研究决定。 无论是否住院，符合条件的儿童（鼻病毒阳性喘息者，n=70）将以双盲方式随机分配（2 个单独的随机列表：一个用于住院患者，一个用于门诊患者）接受口服泼尼松龙（首先剂量 2 mg/kg（最大 60 mg），然后 2 mg/kg/d（最大 60 mg/d），分 3 次服用，持续 3 天，Prednisolon®，5 mg 片剂，Oy Leiras Finland Ab，芬兰赫尔辛基）或获得知情同意后给予安慰剂。 随机化代码列表将存储在医院药房中，只有在所有儿童完成前 2 个月的研究后才会公开。 每个患者的单独代码将存储在患者图表中，并在紧急情况下显示。 片剂和包装在外观上与活性药物（Oy Leiras Finland Ab，赫尔辛基，芬兰）没有区别，并装在带有编号的容器中。 研究药物将由独立于研究的护士或父母管理。 将药片切碎并与果冻或酸奶一起服用。 所有患者将在前 12 小时内以 2 小时为间隔接受雾化沙丁胺醇 0.15 mg/kg，然后在医院期间以 4 小时为间隔。 出院后，按需使用 β2 受体激动剂。 患者将按需接受抗生素或雾化肾上腺素（在急诊室或医院）。

风险收益比

此前，泼尼松龙的疗效仅在鼻病毒引起的 3 岁以下儿童早期喘息中进行了事后评估。 出院后 2 个月内复发率在泼尼松龙组为 22%，在安慰剂组为 56%。 这一观察结果需要在一项前瞻性随机试验中得到证实，这也是本研究的目的。 许多研究未发现泼尼松龙对 RSV 诱发的早期喘息有益，因此不推荐给这些儿童。 两者都不是，泼尼松龙用于没有喘息的上呼吸道感染。 几十年来，泼尼松龙的短期疗程（最多 5 天）一直用于治疗喘息疾病，并且耐受性良好。 没有数据表明该患者组的这种剂量可能会导致与患有严重呼吸窘迫综合征的机械通气早产儿全身皮质类固醇治疗类似的长期神经系统后果。

样本量

干预所需的样本量将是 >70 名鼻病毒阳性喘息患者，其中泼尼松龙组 >35 名婴儿和安慰剂组 >35 名婴儿。 此外，将招募 >200 名健康对照儿童（在生命的前 2 年内没有喘息）并随访至学龄。

我们的主要终点是出院后 2 个月内出现新的喘息发作。 根据我们之前关于鼻病毒引起的 3 岁以下儿童第一次或第二次喘息发作的数据，泼尼松龙组出院后 2 个月内复发的发生率为 22%，而安慰剂组为 56%。 为保持 0.05 的 alpha 误差和 0.20 的 beta 误差，在 2 个月的随访中，每个治疗组所需的样本量为 29 名儿童。 在评估 6 岁时患哮喘的风险时，我们预计鼻病毒组中有 60% 的人和 RSV 组中有 18% 的人会在该年龄段患上哮喘。 我们预计大约 10-20% 的儿童会在 6 年内停止研究。 因此，每组需要 35 名儿童进行随访直至学龄。

我们预计每个病毒特定组中大约 15-25 名受试者足以揭示免疫学或临床上有意义的差异。

招聘

研究对象将在儿科门诊或图尔库大学医院儿科传染病病房招募。 研究医师/护士或值班医师/护士将研究告知监护人并提供有关研究的书面信息。 在监护人有足够的时间熟悉研究并改变要求后，将寻求他/她在知情同意书上签名，然后研究将开始。

VINKU 2 研究的实验室方法说明

研究方案见表 1。 几项实验室分析将使我们能够解决有关病毒感染、T 细胞调节、遗传学、特应性和肺功能之间关系的问题。 实验室工作将按照现代标准进行。

干预的结果

主要结果：出院后 2 个月内新的经医生确认的喘息发作的发生和时间；出院后头 12 个月内经医生确认的喘息发作次数；在整个研究期间诊断哮喘。 哮喘根据 NAEPP 指南 (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma) 定义。

次要结果：急性呼吸道感染后最多 2 周，将按 4 级量表（0-3、轻度 1、中度 2 和重度）评估症状的严重程度（咳嗽、喘息、呼吸嘈杂、呼吸困难、鼻炎） 3) 由父母提供以及使用的支气管扩张剂粉扑的确切数量（症状日记 1）。 急性呼吸道感染后最多 2 个月，父母将记录出现鼻炎、咳嗽、呼吸嘈杂、喘息、夜间症状、用药（支气管扩张剂、皮质类固醇或抗生素）以及因喘息就医或住院的天数（症状日记 2） ). 最多 12 个月，将记录因喘息而门诊就诊和住院的次数以及全身或吸入皮质类固醇的疗程（日记 3）。 将在 24-36 个月后和 6 岁时测量多种免疫标志物和肺功能。

终止学习

终止研究的标准是：

1. 父母或监护人忽视学习命令。
2. 父母或监护人出于任何原因不想继续学习。
3. 完成研究。

伦理方面

该研究方案已于 11/2006 年获得图尔库大学医院伦理委员会的批准，并将遵循赫尔辛基宣言当前修订版和欧盟临床研究指令 (HE 20/2004) 的规定。 患者或监护人不会从研究中获得任何经济利益。 儿童将享受保险 (potilasvakuutus)。 这是一个学术项目，研究人员没有利益冲突。 患者数据将保密，不会在没有编码的情况下在研究小组之外共享。 所有与原始协议的偏差都将报告给图尔库大学医院伦理委员会和国家当局 (Lääkelaitos)。

不良事件

住院期间的所有不良事件将以四分制 (0-3) 记录，并且将以三分制评估它们与研究药物的可能关系（否、可能、可能，附录 4）。 父母将被要求在两周的家庭症状日记中记录所有不良事件（附录 5）。 研究者应根据国家法律及时正确地向国家当局 (Lääkelaitos) 和 Leiras / 药物安全官员 Johanna Kause 报告所有具有临床意义的不良事件。 如果出于安全考虑而提前终止试验，研究者应撰写安全总结报告，并立即将其转发给 Leiras 和国家主管部门。 在紧急情况下，包含随机代码的密封信封将在图尔库大学医院的患者病历中提供，并且可以轻松打开。