進行性肺がん患者におけるカルボプラチンを用いたABT-751の薬物動態学的および薬力学的研究
進行性肺がん患者を対象としたカルボプラチンとの併用によるABT-751の第I/II相薬物動態学的および薬力学的研究
主な目的:
この研究の主な目的は次のとおりです。
• 進行性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、固定用量のカルボプラチンと併用した漸増性ABT-751の用量制限毒性（DLT）および最大耐用量（MTD）を決定する。
• 進行性NSCLC患者におけるABT-751とカルボプラチンの併用の有効性を評価するため
• 研究対象集団の生存中央値を決定するため
二次的な目的
二次的な目標は次のとおりです。
• MTD またはフェーズ 2 の推奨用量で治療された患者のサブセットにカルボプラチンと組み合わせて投与された ABT-751 の薬物動態プロファイルを特徴付けるため。
• 頬粘膜細胞の細胞周期分析によって評価される、単剤としての ABT-751、および ABT-751 とカルボプラチンの組み合わせの薬力学を決定する。
調査の概要
詳細な説明
この第 1/2 相試験の主な目的は、各サイクルの 1 日目に BID (1 日 2 回) で 7 日間投与され、21 日間投与されるカルボプラチンと併用して、ABT-751 の経口用量を漸増させた場合の DLT および MTD を評価することです。スケジュール。 カルボプラチンの用量は AUC 6 に固定され、薬物動態分析を容易にするために最初のサイクルの 4 日目に投与されます。 その後のサイクルでは、両方の薬剤が 1 日目に投与されます。ABT-751 は、Simon 急速用量漸増モデルを使用して次の用量レベルで投与されます: 100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、および 200 mg BID。
最初に、1 人の患者が用量レベル 1 に登録されます。 患者がグレード 2 の毒性を経験した場合、さらに 2 人の患者が同じ用量レベルで登録されます。 3 人の患者のうち 1 人がグレード 3 (またはそれ以上の毒性) を経験した場合、コホートは 6 人の患者に拡大されます。 ただし、1 人の患者がグレード 2 の毒性を経験することなく、割り当てられた用量レジメンで 1 サイクルを完了した場合は、次のコホート (用量レベル 2) への登録を開始できます。 この急速な用量漸増スキームはコホート 1 ～ 3 に適用されます。
最初に、第 4 コホート (用量レベル 4) では、少なくとも 3 人の患者が登録されます。 3 人の患者のうち 1 人がグレード 3 (またはそれ以上の毒性) を経験した場合、コホートは 6 人の患者に拡大されます。 ただし、3 人の患者がグレード 3 (またはそれ以上の毒性) を経験することなく、割り当てられた用量レジメンで 1 サイクルを完了した場合、次のコホート (用量レベル 5) への登録を開始できます。 このスキームはコホート 4、5、および 6 に適用されます。MTD は、患者の 33% 未満が DLT を経験する、カルボプラチンと組み合わせて投与される ABT-751 の最高用量として定義されます。 MTD は、最初のサイクル (21 日) の終了時に評価されます。 毒性は、1 日目に両薬剤を組み合わせた場合の安全性を評価するために、サイクル 2 の終了時にも測定されます。 第 6 コホート (用量レベル 6) の完了後に MTD が決定されていない場合、各コホートでの毒性の全体的なレビューに基づいて、治験責任医師は、第 2 相試験に推奨される用量と考えられる用量を選択する場合があります。 MTD で治療を受けた 6 人の患者は、PK (薬物動態) および PD (薬力学) の評価を受けます。 14～20人の患者からなる追加コホートは、MTDまたは推奨第2相用量レベルで登録され、1日目に両方の薬剤を投与されます。 研究のこの部分において、以下のいずれかが発生した場合、患者は研究から撤退します。
• 患者または患者の法的に認められる代理人が同意を撤回することを決定します。
• 腫瘍反応に関するRECIST基準（2サイクル以内）で定義される疾患の進行によって証明されるように、治療に対する患者の反応が不十分である。
• 患者は、3 週間以内に少なくともグレード 2 以下に回復しない、薬剤に関連している可能性がある、またはおそらく関連していると考えられる毒性を経験している。
• ABT-751 に起因する毒性のため、患者は複数回の用量減量を必要としている。
・患者は研究期間中、代替の抗腫瘍薬、同時放射線療法、または測定可能な疾患部位のみの手術を必要とする。
• 患者が妊娠するか、授乳を開始する。
・治験責任医師は、治験薬の投与を中止することが患者にとって最善の利益であると信じている。
ABT-751 1 日目/カルボプラチン 4 日目のスケジュールでそのような毒性が認められなかった用量レベルで 1 日目に両方の薬剤を投与された最初の 6 人の患者のうち 2 人以上でグレード 3 以上の毒性が発現した場合、追加の研究の第 2 部分の患者には後者のスケジュールが適用されます。
カルボプラチンに特徴的な毒性（骨髄抑制など）が AUC 6 用量で観察された場合、カルボプラチン用量は AUC 4.5 に減らされ、次の用量漸増スキームが採用され、投与量と同じ ABT-751 用量から開始されます。毒性が発生しました:
すべての患者はカルボプラチンの前に制吐薬を投与されるべきです。 カルボプラチン注入前にデキサメタゾン 10 mg およびドラセトロン 100 mg を IV 投与するレジメンを使用することもできます。
研究への登録は進行性NSCLC患者に限定される。 治療は、病気の進行、許容できない毒性、またはインフォームドコンセントの撤回まで継続されます。 男性および女性のがん患者は、選択基準に従って研究に参加するために選択されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、アメリカ、03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上。
- 病理学的または細胞学的に確認されたNSCLCの診断。
- 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）の腫瘍評価において、少なくとも 1 つの測定可能な病変（切除の対象ではない）。 標的病変は以前の放射線ポートに存在してはなりません。
- 既知の治癒治療がなく、再発/転移性疾患に対する治療または以前の治療にもかかわらず耐えられない毒性のために中止されたにもかかわらず進行した疾患の進行期(悪性胸水を伴うIIIBまたはステージIV)。 研究の第 II 相部分では、これまで治療を受けていない悪性胸水のある IIIB 患者またはステージ IV の NSCLC 患者が登録される場合があります。
- 研究の第 I 相部分に参加している患者にとって、全生存期間または無増悪生存期間の延長が期待できる代替療法はありません。 第一選択または第二選択の治療中の許容できない毒性、または疾患進行の証拠。
以下のような血液、腎臓、肝臓の機能が適切であること。
- 血液学的: ANC (絶対好中球数) ≥ 1200/mm3;血小板; ≥ 100,000/mm3;ヘモグロビン: ≥ 8.5 g/dL。
- 腎機能: 血清クレアチニン ≤ 2.0 mg/dL。腎臓 (Jelliffe または Cockcroft Gault Formula による CrCl > 50 ml/min)、
- 肝機能：ビリルビン ≤ 2.0 mg/dL (肝転移のある患者の場合は ≤ 3.0 mg/dL)。 AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）およびALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）が正常値の上限（ULN）の2.5倍（肝転移のある患者の場合はULNの5倍以下）。
- 適切なパフォーマンス ステータス、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス スコア 0 ～ 1。
- 以前のプラチナ治療（シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン）は許可されます。
- 患者または患者の法的に認められる代理人は、研究固有の手順に先立って、治験審査委員会（IRB）によって承認されたインフォームドコンセントフォームに自発的に署名し、日付を記入しています。
除外基準:
- 3年以内の他の悪性腫瘍（上皮内癌を除く）。
- 未治療の中枢神経系 (CNS) 転移。
- ベースラインでグレード 1 を超える国立がん研究所共通毒性基準 (NCI CTC) の神経学カテゴリー所見。
- 同時の抗がん療法または放射線療法。
- コルヒチンとの併用療法。
- ABT-751による以前の治療。
- 治験治療開始後3週間以内の細胞傷害性化学療法。
- 4週間以内の治験治療。
- 妊娠中または授乳中の女性患者。
- 妊娠の可能性のある患者（男性および女性）で、研究期間中および治療完了後最大3か月間、研究者が許容できるとみなした避妊方法を使用することに同意しない。
- カルボプラチンまたはサルファ剤に対するアレルギーまたは過敏症の記録。
- 患者は進行性疾患に対して以前に2回以上の化学療法を受けている。 登録の 6 か月以上前に実施された補助化学療法は、この制限にはカウントされません。
患者はニューヨーク心臓協会 (NYHA) の機能分類により 3 または 4 に分類され、次のように定義されます。
- クラス 3: 身体活動が著しく制限されており、安静時は快適であるが、通常より活動量が少ないと症状が生じる患者。
- クラス 4: 患者は症状がなければ身体活動を続けることができず、安静にしていても症状が存在します。
- 安全性、コンプライアンス、または研究の実施を損なう臨床的に重大な病状の証拠、および/または提案された治療または手順に耐えられないと研究者がみなした臨床的に重大な病状の証拠。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ABT-751 100 mg とカルボプラチン
100 mg BID ABT-751 を 7 日間経口投与。
カルボプラチン AUC 4.5 21 日に 1 回。
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この第 1/2 相試験の主な目的は、21 日のスケジュールで投与されるカルボプラチンと組み合わせて、各サイクルの 1 日目に BID で 7 日間投与される ABT-751 の漸増経口用量の DLT および MTD を評価することです。
カルボプラチンの用量は AUC 6 に固定され、薬物動態分析を容易にするために最初のサイクルの 4 日目に投与されます。
その後のサイクルでは、両方の薬剤が 1 日目に投与されます。ABT-751 は、Simon 急速用量漸増モデルを使用して次の用量レベルで投与されます: 100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、および 200 mg BID。
他の名前：
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実験的：ABT-751 125 mg とカルボプラチン
125 mg BID ABT-751 を 7 日間経口投与。
カルボプラチン AUC 4.5 または 6 を 21 日に 1 回。
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この第 1/2 相試験の主な目的は、21 日のスケジュールで投与されるカルボプラチンと組み合わせて、各サイクルの 1 日目に BID で 7 日間投与される ABT-751 の漸増経口用量の DLT および MTD を評価することです。
カルボプラチンの用量は AUC 6 に固定され、薬物動態分析を容易にするために最初のサイクルの 4 日目に投与されます。
その後のサイクルでは、両方の薬剤が 1 日目に投与されます。ABT-751 は、Simon 急速用量漸増モデルを使用して次の用量レベルで投与されます: 100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、および 200 mg BID。
他の名前：
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実験的：ABT-751 150 mg とカルボプラチン
150 mg BID ABT-751 を 7 日間経口投与。
カルボプラチン AUC 6 を 21 日に 1 回。
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この第 1/2 相試験の主な目的は、21 日のスケジュールで投与されるカルボプラチンと組み合わせて、各サイクルの 1 日目に BID で 7 日間投与される ABT-751 の漸増経口用量の DLT および MTD を評価することです。
カルボプラチンの用量は AUC 6 に固定され、薬物動態分析を容易にするために最初のサイクルの 4 日目に投与されます。
その後のサイクルでは、両方の薬剤が 1 日目に投与されます。ABT-751 は、Simon 急速用量漸増モデルを使用して次の用量レベルで投与されます: 100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、および 200 mg BID。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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カルボプラチンと併用したABT-751の最大耐用量（MTD）
時間枠：21 日 (サイクル 1 の終了)
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進行性非小細胞肺がん（NSCLC）患者における固定用量のカルボプラチン AUC 6 と併用した漸増型 ABT-751 の最大耐用量（MTD）。
最初に、1 人の患者が用量レベル 1 に登録されます。
患者が Gr2 毒性を経験した場合、追加の 2 人の患者がその用量レベルで登録されます。
3 人の患者のうち 1 人が Gr 3 以上の毒性を経験した場合、コホートは 6 人の患者に拡大されます。
ただし、1 人の患者が Gr2 毒性を伴わずに割り当てられた用量レジメンで 1 サイクルを完了した場合、次のコホート (用量レベル 2) への登録を開始できます。
急速用量漸増スキームはコホート 1 ～ 3 に適用されます。
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21 日 (サイクル 1 の終了)
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ABT-751とカルボプラチンの組み合わせを使用した参加者の客観的反応率
時間枠：42 日 (サイクル 2 の終了)
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進行性NSCLC患者におけるABT-751とカルボプラチンの併用の有効性を客観的奏効率で測定したもの。
固形腫瘍における奏効ごとの評価基準 標的病変を対象とし、CT または MRI によって評価される固形腫瘍基準 (RECIST): 完全奏効 (CR)、4 週間以上離れた 2 回の観察によって決定されるすべての既知の疾患の消失。
部分奏効（PR）、治療の効果を判定するために測定された病変の総腫瘍量の少なくとも 30% 以上の減少。4 週間以上離れた 2 回の観察によって測定されます。
全体的な応答 (OR) = CR + PR
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42 日 (サイクル 2 の終了)
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研究対象集団の生存中央値
時間枠：研究の開始から最後の被験者が死亡するまで（最長100週間）
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カプランマイヤー法を使用した全生存期間中央値
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研究の開始から最後の被験者が死亡するまで（最長100週間）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ABT-751 のフェーズ 2 の薬物動態プロファイル
時間枠：最大耐量へのランダム化が確認された
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MTD またはフェーズ 2 の推奨用量で治療された患者のサブセットにカルボプラチンと組み合わせて投与された ABT-751 の薬物動態プロファイル。
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最大耐量へのランダム化が確認された
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サイクリン D1 の低下を示す口腔細胞を有する患者の数
時間枠：治療前（0 日目）と患者ペアの治療後（4、8、22 日目）の口腔スワブ。
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サイクリン D1 レベルは、治療前 (0 日目) と治療後 (4、8 および 22 日目) のペアの口腔スワブの免疫ブロット分析によって評価されました。
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治療前（0 日目）と患者ペアの治療後（4、8、22 日目）の口腔スワブ。
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Konstantin H Dragnev, MD、Dartmouth-Hitchcock Medical Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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