Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'ABT-751 avec du carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du poumon avancé

Cet objectif principal de cette étude de phase 1/2 est d'évaluer le DLT et le MTD de doses orales croissantes d'ABT-751 administrées BID (deux fois par jour) le jour 1 de chaque cycle pendant 7 jours en association avec du carboplatine administré sur une période de 21 jours. calendrier. La dose de carboplatine est fixée à l'ASC 6 et sera administrée au jour 4 du premier cycle pour faciliter l'analyse pharmacocinétique. Au cours des cycles suivants, les deux agents seront administrés le jour 1. L'ABT-751 est administré aux doses suivantes à l'aide du modèle d'escalade de dose rapide de Simon : 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg et 200 mg BID.

Initialement, 1 patient sera inscrit au niveau de dose 1. Si le patient présente une toxicité de grade 2, 2 patients supplémentaires seront inscrits au même niveau de dose. Si 1 des 3 patients présente une toxicité de grade 3 (ou plus), la cohorte sera élargie à 6 patients. Cependant, si 1 patient termine un cycle au schéma posologique assigné sans éprouver de toxicité de grade 2, l'inscription dans la cohorte suivante (niveau de dose 2) peut commencer. Ce schéma d'augmentation rapide des doses s'appliquera aux cohortes 1 à 3.

Initialement, dans la 4ème cohorte (niveau de dose 4), un minimum de trois patients sera enrôlé. Si 1 des 3 patients présente une toxicité de grade 3 (ou plus), la cohorte sera élargie à 6 patients. Cependant, si 3 patients terminent un cycle au schéma posologique assigné sans éprouver de toxicité de grade 3 (ou plus élevé), le recrutement dans la cohorte suivante (niveau de dose 5) peut commencer. Ce schéma s'appliquera aux cohortes 4, 5 et 6 MTD est défini comme la dose la plus élevée d'ABT-751 administrée en association avec du carboplatine à laquelle moins de 33 % des patients subissent une DLT. MTD sera évalué à la fin du premier cycle (21 jours). Les toxicités seront également déterminées à la fin du cycle 2 pour évaluer la sécurité de la combinaison des deux agents le jour 1. Si la MTD n'a pas été déterminée après l'achèvement de la 6ème cohorte (niveau de dose 6), sur la base d'un examen global de la toxicité à chaque cohorte, l'investigateur peut sélectionner une dose considérée comme la dose recommandée pour les études de phase 2. Six patients traités à MTD subiront une évaluation PK (pharmacocinétique) et PD (pharmacodynamique). Une cohorte supplémentaire de 14 à 20 patients sera inscrite soit à la MTD, soit à la dose recommandée de phase 2, administrant les deux médicaments le jour 1. Au cours de cette partie de l'étude, les patients seront retirés de l'étude si l'un des événements suivants se produit :

• Le patient ou son représentant légalement acceptable décide de retirer son consentement.

• La réponse du patient au traitement n'est pas satisfaisante, comme en témoigne la progression de la maladie telle que définie par les critères RECIST pour la réponse tumorale (dans les 2 cycles)

• Le patient présente des toxicités jugées possiblement ou probablement liées au médicament qui n'ont pas atteint au moins le grade 2 ou moins en trois semaines.

• Le patient a besoin de plus d'une réduction de dose en raison de toxicités attribuables à l'ABT-751.

• Le patient a besoin pendant la période d'étude d'un autre agent antinéoplastine, d'une radiothérapie concomitante ou d'une intervention chirurgicale sur le(s) seul(s) site(s) mesurable(s) de la maladie.

• La patiente tombe enceinte ou commence à allaiter.

• L'investigateur pense qu'il est dans le meilleur intérêt du patient d'arrêter l'administration du médicament à l'étude.

Si des toxicités de grade 3 ou plus se développent chez au moins 2 des 6 premiers patients qui reçoivent les deux médicaments le jour 1 à un niveau de dose auquel aucune toxicité n'a été notée sur le schéma ABT-751 jour 1/carboplatine jour 4, le supplément les patients de la deuxième partie de l'étude recevront ce dernier calendrier.

Si des toxicités caractéristiques du carboplatine (myélosuppression et autres) sont observées à la dose d'ASC 6, la dose de carboplatine sera abaissée à l'ASC 4,5 et le schéma d'augmentation de dose suivant sera utilisé, en commençant à la même dose d'ABT-751 que celle à laquelle le toxicité développée :

Tous les patients doivent recevoir des antiémétiques avant le carboplatine. Un régime de dexaméthasone 10 mg et de dolasétron 100 mg IV avant la perfusion de carboplatine peut être utilisé.

L'inscription à l'étude sera limitée aux patients atteints d'un NSCLC avancé. Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicités inacceptables ou retrait du consentement éclairé. Des patients cancéreux masculins et féminins seront sélectionnés pour participer à l'étude en fonction des critères de sélection.