Фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование ABT-751 с карбоплатином у пациентов с распространенным раком легкого

Эта основная цель этого исследования фазы 1/2 состоит в том, чтобы оценить DLT и MTD возрастающих пероральных доз ABT-751, принимаемых два раза в день в день 1 каждого цикла в течение 7 дней в сочетании с карбоплатином, назначаемым в течение 21 дня. расписание. Доза карбоплатина фиксируется на уровне AUC 6 и будет вводиться на 4-й день в течение первого цикла для облегчения фармакокинетического анализа. Во время последующих циклов оба агента будут вводиться в День 1. ABT-751 вводят в следующих дозах с использованием модели быстрого повышения дозы Саймона: 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг и 200 мг два раза в сутки.

Первоначально 1 пациент будет зарегистрирован на уровне дозы 1. Если у пациента возникает токсичность 2 степени, будут зарегистрированы еще 2 пациента с тем же уровнем дозы. Если у 1 из 3 пациентов наблюдается токсичность 3 степени (или выше), когорта будет расширена до 6 пациентов. Однако, если 1 пациент завершает один цикл в назначенном режиме дозирования, не испытывая токсичности 2-й степени, может начаться зачисление в следующую когорту (уровень дозы 2). Эта схема быстрого повышения дозы будет применяться к когортам с 1 по 3.

Первоначально в 4-ю когорту (уровень дозы 4) будут включены как минимум три пациента. Если у 1 из 3 пациентов наблюдается токсичность 3 степени (или выше), когорта будет расширена до 6 пациентов. Однако, если 3 пациента завершат один цикл в назначенном режиме дозирования, не испытав токсичности 3-й степени (или более высокой степени), может начаться зачисление в следующую когорту (уровень дозы 5). Эта схема будет применяться к когортам 4, 5 и 6. MTD определяется как самая высокая доза ABT-751, вводимая в комбинации с карбоплатином, при которой менее 33% пациентов испытывают DLT. MTD будет оцениваться в конце первого цикла (21 день). Токсичность будет определяться также в конце 2-го цикла для оценки безопасности комбинирования обоих агентов в 1-й день. Если МПД не была определена после завершения 6-й когорты (уровень дозы 6), на основании общего обзора токсичности в каждой когорте исследователь может выбрать дозу, которая считается рекомендуемой дозой для исследований фазы 2. Шесть пациентов, получающих лечение в MTD, пройдут ФК (фармакокинетические) и ФД (фармакодинамические) оценки. Дополнительная группа из 14-20 пациентов будет включена либо в MTD, либо в рекомендуемый уровень дозы Фазы 2, которым будут вводиться оба препарата в 1-й день. В течение этой части исследования пациенты будут исключены из исследования, если произойдет любое из следующих событий:

• Пациент или законный представитель пациента принимает решение отозвать согласие.

• Реакция пациента на терапию неудовлетворительна, о чем свидетельствует прогрессирование заболевания в соответствии с критериями ответа опухоли RECIST (в течение 2 циклов).

• Пациент испытывает токсичность, которая считается возможно или вероятно связанной с препаратом, которая не уменьшилась по крайней мере до степени 2 или ниже в течение трех недель.

• Пациенту требуется более чем одно снижение дозы из-за токсичности, связанной с ABT-751.

• Пациенту требуется в течение периода исследования альтернативный антинеопластиновый препарат, одновременная лучевая терапия или хирургическое вмешательство на единственном поддающемся измерению участке(ах) заболевания.

• Пациентка беременеет или начинает кормить грудью.

• Исследователь считает, что прекращение приема исследуемого препарата отвечает интересам пациента.

Если токсичность 3 степени или выше развивается у 2 или более из первых 6 пациентов, получавших оба препарата в 1-й день в дозе, при которой не было отмечено такой токсичности по схеме АВТ-751, 1-й день/карбоплатин, 4-й день, дополнительно пациенты для второй части исследования получат последнюю схему.

Если токсичность, характерная для карбоплатина (миелосупрессия и др.), наблюдается при дозе AUC 6, доза карбоплатина будет снижена до AUC 4,5 и будет применяться следующая схема повышения дозы, начиная с той же дозы ABT-751, что и та, при которой развился токсикоз:

Все пациенты должны получить противорвотные средства перед введением карбоплатина. Можно использовать режим дексаметазона 10 мг и доласетрона 100 мг внутривенно перед инфузией карбоплатина.

Набор в исследование будет ограничен пациентами с распространенным НМРЛ. Лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия. Пациенты мужского и женского пола будут отобраны для участия в исследовании в соответствии с критериями отбора.