ABT-751 联合卡铂治疗晚期肺癌患者的药代动力学和药效学研究

此 1/2 期研究的主要目标是评估在每个周期的第 1 天给予 BID（每天两次）连续 7 天的 ABT-751 口服剂量递增与 21 天给予的卡铂组合的 DLT 和 MTD日程。 卡铂剂量固定在 AUC 6，并将在第一个周期的第 4 天给药，以促进药代动力学分析。 在随后的周期中，两种药物都将在第 1 天给药。ABT-751 使用 Simon 快速剂量递增模型按以下剂量水平给药：100 mg、125 mg、150 mg、175 mg 和 200 mg BID。

最初，将有 1 名患者参加剂量水平 1。 如果患者出现 2 级毒性，将以相同的剂量水平再招募 2 名患者。 如果 3 名患者中有 1 名出现 3 级（或更高毒性），则队列将扩大到 6 名患者。 但是，如果 1 名患者在指定的剂量方案下完成了一个周期而没有出现 2 级毒性，则可以开始进入下一个队列（剂量水平 2）。 这种快速剂量递增方案将适用于第 1 至第 3 组。

最初，在第 4 组（剂量水平 4）中，将至少招募三名患者。 如果 3 名患者中有 1 名出现 3 级（或更高毒性），则队列将扩大到 6 名患者。 然而，如果 3 名患者在指定的剂量方案下完成一个周期而没有经历 3 级（或更高的毒性），则可以开始进入下一个队列（剂量水平 5）。 该方案将适用于第 4、5 和 6 组 MTD 定义为 ABT-751 与卡铂联合给药的最高剂量，在此剂量下，只有不到 33% 的患者出现 DLT。 MTD 将在第一个周期（21 天）结束时进行评估。 毒性也将在第 2 周期结束时确定，以评估在第 1 天联合使用两种药物的安全性。 如果在完成第 6 个队列（剂量水平 6）后尚未确定 MTD，则根据对每个队列的毒性的总体审查，研究者可以选择一个被认为是 2 期研究推荐剂量的剂量。 六名在 MTD 接受治疗的患者将接受 PK（药代动力学）和 PD（药效学）评估。 将在第 1 天以 MTD 或推荐的 2 期剂量水平招募 14-20 名患者，并在第 1 天给予这两种药物。 在这部分研究期间，如果发生以下任何情况，患者将退出研究：

• 患者或患者的合法代表决定撤回同意。

• 患者对治疗的反应不尽如人意，根据 RECIST 肿瘤反应标准（2 个周期内）定义的疾病进展证明

• 患者经历的毒性被认为可能或可能与药物有关，但在三周内未解决至少 2 级或更低。

• 由于 ABT-751 的毒性，患者需要减少一次以上的剂量。

• 在研究期间，患者需要对唯一可测量的疾病部位进行替代抗肿瘤药物、同时放疗或手术。

• 患者怀孕或开始哺乳。

• 研究者认为停止服用研究药物符合患者的最佳利益。

如果在第 1 天接受两种药物治疗的前 6 名患者中有 2 名或更多人发生 3 级或更高毒性，其剂量水平在 ABT-751 第 1 天/卡铂第 4 天时间表中未发现此类毒性，则额外研究第二部分的患者将接受后一个时间表。

如果在 AUC 6 剂量下观察到卡铂特有的毒性（骨髓抑制和其他），则卡铂剂量将降低至 AUC 4.5 并且将采用以下剂量递增方案，从相同的 ABT-751 剂量开始毒性发展：

所有患者都应在卡铂之前接受止吐药治疗。 可以使用卡铂输注前静脉注射地塞米松 10 mg 和多拉司琼 100 mg 的方案。

研究招募仅限于晚期 NSCLC 患者。 治疗将持续到疾病进展、不可接受的毒性或撤销知情同意。 将根据选择标准选择男性和女性癌症患者参与研究。