Estudio farmacocinético y farmacodinámico de ABT-751 con carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón avanzado
Un estudio farmacocinético y farmacodinámico de fase I/II de ABT-751 en combinación con carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón avanzado
Objetivos principales:
Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
• Determinar la toxicidad limitante de la dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada (MTD) de ABT-751 en aumento en combinación con carboplatino a dosis fija en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado.
• Evaluar la eficacia de la combinación con ABT-751 y carboplatino en pacientes con NSCLC avanzado
• Determinar la mediana de supervivencia en la población de estudio
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios son:
• Caracterizar el perfil farmacocinético de ABT-751 administrado en combinación con carboplatino en un subconjunto de pacientes, tratados en la MTD o dosis recomendadas para la Fase 2.
• Determinar la farmacodinámica de ABT-751 como agente único y la combinación de ABT-751 y carboplatino evaluada mediante análisis del ciclo celular de las células de la mucosa bucal.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este objetivo principal de este estudio de fase 1/2 es evaluar la DLT y la MTD de dosis orales crecientes de ABT-751 administradas dos veces al día (dos veces al día) el día 1 de cada ciclo durante 7 días en combinación con carboplatino administrado en un ciclo de 21 días. cronograma. La dosis de carboplatino se fija en AUC 6 y se administrará el día 4 durante el primer ciclo para facilitar el análisis farmacocinético. Durante los ciclos subsiguientes, ambos agentes se administrarán el Día 1. ABT-751 se administra a los siguientes niveles de dosis utilizando el modelo de escalada de dosis rápida de Simon: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg y 200 mg dos veces al día.
Inicialmente, 1 paciente se inscribirá en el nivel de dosis 1. Si el paciente experimenta una toxicidad de Grado 2, se inscribirán 2 pacientes adicionales con el mismo nivel de dosis. Si 1 de los 3 pacientes experimenta una toxicidad de Grado 3 (o mayor), la cohorte se ampliará a 6 pacientes. Sin embargo, si 1 paciente completa un ciclo con el régimen de dosis asignado sin experimentar una toxicidad de Grado 2, puede comenzar la inscripción en la siguiente cohorte (nivel de dosis 2). Este esquema de escalada de dosis rápida se aplicará a las cohortes 1 a 3.
Inicialmente, en la cuarta cohorte (nivel de dosis 4), se inscribirá un mínimo de tres pacientes. Si 1 de los 3 pacientes experimenta una toxicidad de Grado 3 (o mayor), la cohorte se ampliará a 6 pacientes. Sin embargo, si 3 pacientes completan un ciclo con el régimen de dosis asignado sin experimentar un Grado 3 (o toxicidad superior), puede comenzar la inscripción en la siguiente cohorte (nivel de dosis 5). Este esquema se aplicará a las cohortes 4, 5 y 6. La MTD se define como la dosis más alta de ABT-751 administrada en combinación con carboplatino en la que menos del 33 % de los pacientes experimentan DLT. La MTD se evaluará al final del primer ciclo (21 días). Las toxicidades se determinarán también al final del ciclo 2 para evaluar la seguridad de combinar ambos agentes en el día 1. Si no se ha determinado la MTD después de completar la sexta cohorte (nivel de dosis 6), según una revisión general de la toxicidad en cada cohorte, el investigador puede seleccionar una dosis que considere la dosis recomendada para los estudios de fase 2. Seis pacientes tratados en MTD se someterán a una evaluación PK (farmacocinética) y PD (farmacodinámica). Se inscribirá una cohorte adicional de 14-20 pacientes en el MTD o en el nivel de dosis recomendado de la Fase 2 administrando ambos medicamentos el día 1. Durante esta parte del estudio, los pacientes serán retirados del estudio si ocurre algo de lo siguiente:
• El paciente o el representante legalmente aceptable del paciente decide retirar el consentimiento.
• La respuesta del paciente a la terapia es insatisfactoria, como lo demuestra la progresión de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST para la respuesta tumoral (dentro de 2 ciclos)
• El paciente experimenta toxicidades consideradas posible o probablemente relacionadas con el fármaco que no se han resuelto al menos a Grado 2 o menos en tres semanas.
• El paciente requiere más de una reducción de dosis debido a las toxicidades atribuibles a ABT-751.
• El paciente requiere durante el período de estudio un agente antineoplastino alternativo, radioterapia simultánea o cirugía del único sitio medible de la enfermedad.
• La paciente queda embarazada o comienza a amamantar.
• El investigador cree que lo mejor para el paciente es interrumpir la administración del fármaco del estudio.
Si se desarrollan toxicidades de grado 3 o superiores en 2 o más de los primeros 6 pacientes que reciben ambos medicamentos el día 1 en un nivel de dosis en el que no se observaron tales toxicidades en el calendario del día 1 de ABT-751/día 4 de carboplatino, la dosis adicional los pacientes de la segunda parte del estudio recibirán el último programa.
Si se observan toxicidades características del carboplatino (mielosupresión y otras) a la dosis de AUC 6, la dosis de carboplatino se reducirá a AUC 4,5 y se empleará el siguiente esquema de aumento de dosis, comenzando con la misma dosis de ABT-751 a la que se toxicidad desarrollada:
Todos los pacientes deben recibir antieméticos antes del carboplatino. Puede usarse un régimen de dexametasona 10 mg y dolasetrón 100 mg IV antes de la infusión de carboplatino.
La inscripción en el estudio se limitará a pacientes con NSCLC avanzado. El tratamiento continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidades inaceptables o retiro del consentimiento informado. Los pacientes con cáncer masculinos y femeninos serán seleccionados para participar en el estudio de acuerdo con los criterios de selección.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New Hampshire
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Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Al menos 18 años de edad.
- Diagnóstico de NSCLC confirmado por patología o citología.
- Al menos una lesión medible (no susceptible de resección) para las evaluaciones de tumores de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). Las lesiones diana no deben haber estado en el puerto de radiación anterior.
- Etapa avanzada de la enfermedad (IIIB con derrame pleural maligno o Etapa IV) sin tratamiento curativo conocido que ha progresado a pesar de la terapia para la enfermedad metastásica/recurrente o la terapia anterior se interrumpió debido a toxicidades intolerables. Durante la parte de la fase II del estudio, los pacientes no tratados previamente con IIIB con derrame pleural maligno o NSCLC en estadio IV pueden inscribirse.
- Para los pacientes que participan en la parte de la fase I del estudio, no hay una terapia alternativa disponible que se espere que prolongue la supervivencia general o libre de progresión. Toxicidades inaceptables durante la terapia de primera o segunda línea o evidencia de progresión de la enfermedad.
Función hematológica, renal y hepática adecuada de la siguiente manera:
- Hematológicos: ANC (recuento absoluto de neutrófilos) ≥ 1200/mm3; plaquetas; ≥ 100.000/mm3; hemoglobina: ≥ 8,5 g/dL;
- Función renal: creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL; renal (ClCr > 50 ml/min por fórmula de Jelliffe o Cockcroft Gault),
- Función hepática: Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL para pacientes con metástasis hepáticas); AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa) ≤ 2,5 X los límites superiores de lo normal (ULN) (≤ 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas).
- Estado funcional adecuado, puntaje de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
- Se permite el tratamiento previo con platino (cisplatino, carboplatino u oxaliplatino).
- El paciente o el representante legalmente aceptable del paciente ha firmado y fechado voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB), antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
Criterio de exclusión:
- Cualquier otro tumor maligno dentro de los 3 años, excepto el carcinoma in situ.
- Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratada.
- Hallazgos de la categoría neurológica de los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC, por sus siglas en inglés) superiores al Grado 1 al inicio del estudio.
- Terapia contra el cáncer o radioterapia concurrentes.
- Terapia concurrente con colchicinas.
- Terapia previa con ABT-751.
- Quimioterapia citotóxica dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento en investigación.
- Cualquier terapia en investigación dentro de las 4 semanas.
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
- Pacientes en edad fértil (hombres y mujeres) que no acepten usar un método anticonceptivo que el investigador considere aceptable durante el estudio y hasta tres meses después de finalizar la terapia.
- Alergia o hipersensibilidad documentada al carboplatino o a la sulfa.
- El paciente ha recibido más de 2 regímenes de quimioterapia anteriores para la enfermedad avanzada. La quimioterapia adyuvante administrada más de 6 meses antes de la inscripción no cuenta para este límite.
El paciente se clasifica como 3 o 4 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), definida como:
- Clase 3: Pacientes con marcada limitación de la actividad física, cómodos en reposo, pero la actividad inferior a la habitual provoca síntomas.
- Clase 4: Los pacientes son incapaces de realizar cualquier actividad física sin síntomas y los síntomas están presentes incluso en reposo.
- Evidencia de condiciones médicas clínicamente significativas que comprometen la seguridad, el cumplimiento o la realización del estudio, y/o el investigador considera que no puede tolerar el tratamiento o los procedimientos propuestos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ABT-751 100 mg y carboplatino
100 mg BID ABT-751 por vía oral durante 7 días.
Carboplatino AUC 4,5 una vez cada 21 días.
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Este objetivo principal de este estudio de fase 1/2 es evaluar la DLT y la MTD de dosis orales crecientes de ABT-751 administradas dos veces al día el día 1 de cada ciclo durante 7 días en combinación con carboplatino administrado en un programa de 21 días.
La dosis de carboplatino se fija en AUC 6 y se administrará el día 4 durante el primer ciclo para facilitar el análisis farmacocinético.
Durante los ciclos subsiguientes, ambos agentes se administrarán el Día 1. ABT-751 se administra a los siguientes niveles de dosis utilizando el modelo de escalada de dosis rápida de Simon: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg y 200 mg dos veces al día.
Otros nombres:
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Experimental: ABT-751 125 mg y carboplatino
125 mg BID ABT-751 por vía oral durante 7 días.
Carboplatino AUC 4,5 o 6 una vez cada 21 días.
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Este objetivo principal de este estudio de fase 1/2 es evaluar la DLT y la MTD de dosis orales crecientes de ABT-751 administradas dos veces al día el día 1 de cada ciclo durante 7 días en combinación con carboplatino administrado en un programa de 21 días.
La dosis de carboplatino se fija en AUC 6 y se administrará el día 4 durante el primer ciclo para facilitar el análisis farmacocinético.
Durante los ciclos subsiguientes, ambos agentes se administrarán el Día 1. ABT-751 se administra a los siguientes niveles de dosis utilizando el modelo de escalada de dosis rápida de Simon: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg y 200 mg dos veces al día.
Otros nombres:
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Experimental: ABT-751 150 mg y carboplatino
150 mg BID ABT-751 por vía oral durante 7 días.
Carboplatino AUC 6 una vez cada 21 días.
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Este objetivo principal de este estudio de fase 1/2 es evaluar la DLT y la MTD de dosis orales crecientes de ABT-751 administradas dos veces al día el día 1 de cada ciclo durante 7 días en combinación con carboplatino administrado en un programa de 21 días.
La dosis de carboplatino se fija en AUC 6 y se administrará el día 4 durante el primer ciclo para facilitar el análisis farmacocinético.
Durante los ciclos subsiguientes, ambos agentes se administrarán el Día 1. ABT-751 se administra a los siguientes niveles de dosis utilizando el modelo de escalada de dosis rápida de Simon: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg y 200 mg dos veces al día.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD) de ABT-751 en combinación con carboplatino
Periodo de tiempo: 21 Días (fin del ciclo 1)
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La dosis máxima tolerada (MTD) de ABT-751 en aumento en combinación con una dosis fija de carboplatino AUC 6 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado.
Inicialmente, 1 paciente se inscribirá en el nivel de dosis 1.
Si el paciente experimenta una toxicidad de Gr 2, se inscribirán 2 pacientes adicionales en el nivel de dosis.
Si 1 de los 3 pacientes experimenta una toxicidad de grado 3 o superior, la cohorte se ampliará a 6 pacientes.
Sin embargo, si 1 paciente completa un ciclo con el régimen de dosis asignado sin toxicidad de Gr 2, puede comenzar la inscripción en la siguiente cohorte (nivel de dosis 2).
El esquema de escalada de dosis rápida se aplicará a las cohortes 1 a 3.
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21 Días (fin del ciclo 1)
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Tasa de respuesta objetiva de los participantes que usan una combinación de ABT-751 y carboplatino
Periodo de tiempo: 42 días (final del ciclo 2)
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La eficacia de la combinación con ABT-751 y carboplatino en pacientes con NSCLC avanzado medida por la tasa de respuesta objetiva.
Criterios de Evaluación de Respuesta por Criterios de Tumores Sólidos (RECIST) para lesiones diana y evaluadas por TC o RM: Respuesta Completa (RC), La desaparición de toda enfermedad conocida determinada por dos observaciones con no menos de cuatro semanas de diferencia;
Respuesta parcial (PR), al menos una disminución del 30% o más en la carga tumoral total de las lesiones que se han medido para determinar el efecto de la terapia mediante dos observaciones separadas por no menos de cuatro semanas;
Respuesta global (OR) = CR + PR
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42 días (final del ciclo 2)
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La mediana de supervivencia en la población de estudio
Periodo de tiempo: desde el inicio del estudio hasta la muerte del último sujeto (hasta 100 semanas)
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Mediana de supervivencia global utilizando el método de Kaplan Meier
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desde el inicio del estudio hasta la muerte del último sujeto (hasta 100 semanas)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil farmacocinético de ABT-751 para la Fase 2
Periodo de tiempo: Aleatorización a la dosis máxima tolerada confirmada
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El perfil farmacocinético de ABT-751 administrado en combinación con carboplatino en un subconjunto de pacientes, tratados en la MTD o dosis recomendadas para la Fase 2.
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Aleatorización a la dosis máxima tolerada confirmada
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Número de pacientes con células bucales que demuestran una disminución de la ciclina D1
Periodo de tiempo: frotis bucales previos al tratamiento (Día 0) y posteriores al tratamiento (Días 4, 8 y 22) pareados por pacientes.
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Los niveles de ciclina D1 se evaluaron mediante análisis de inmunotransferencia de hisopos bucales previos al tratamiento (día 0) y posteriores al tratamiento (días 4, 8 y 22).
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frotis bucales previos al tratamiento (Día 0) y posteriores al tratamiento (Días 4, 8 y 22) pareados por pacientes.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Konstantin H Dragnev, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- D0412
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