Farmakokinetisk og farmakodynamisk studie av ABT-751 med karboplatin hos pasienter med avansert lungekreft

Dette primære målet med denne fase 1/2-studien er å evaluere DLT og MTD for økende orale doser av ABT-751 gitt BID (to ganger daglig) på dag 1 av hver syklus i 7 dager i kombinasjon med karboplatin gitt på en 21-dagers rute. Karboplatindosen er fastsatt til AUC 6 og vil bli administrert på dag 4 under den første syklusen for å lette den farmakokinetiske analysen. I løpet av de påfølgende syklusene vil begge midlene bli administrert på dag 1. ABT-751 administreres ved følgende dosenivåer ved bruk av Simons raske doseeskaleringsmodell: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg og 200 mg to ganger daglig.

I utgangspunktet vil 1 pasient bli registrert i dosenivå 1. Hvis pasienten opplever en grad 2 toksisitet, vil ytterligere 2 pasienter bli registrert på samme dosenivå. Hvis 1 av de 3 pasientene opplever en grad 3 (eller høyere toksisitet), vil kohorten utvides til 6 pasienter. Imidlertid, hvis 1 pasient fullfører én syklus med det tildelte doseregimet uten å oppleve en grad 2 toksisitet, kan registrering i neste kohort (dosenivå 2) begynne. Denne raske doseeskaleringsordningen vil gjelde for kohorter 1 til 3.

I første omgang, i 4. kohort (dosenivå 4), vil minimum tre pasienter bli registrert. Hvis 1 av de 3 pasientene opplever en grad 3 (eller høyere toksisitet), vil kohorten utvides til 6 pasienter. Imidlertid, hvis 3 pasienter fullfører én syklus med det tildelte doseregimet uten å oppleve en grad 3 (eller høyere toksisitet), kan registrering i neste kohort (dosenivå 5) begynne. Denne ordningen vil gjelde for kohorter 4, 5 og 6. MTD er definert som den høyeste dosen av ABT-751 gitt i kombinasjon med karboplatin der færre enn 33 % av pasientene opplever DLT. MTD vil bli evaluert ved slutten av den første syklusen (21 dager). Toksisiteter vil også bli bestemt på slutten av syklus 2 for å evaluere sikkerheten ved å kombinere begge midlene på dag 1. Hvis MTD ikke er bestemt etter fullføring av 6. kohort (dosenivå 6), basert på en samlet gjennomgang av toksisitet ved hver kohort, kan etterforskeren velge en dose som antas å være den anbefalte dosen for fase 2-studier. Seks pasienter behandlet ved MTD vil gjennomgå PK (farmakokinetisk) og PD (farmakodynamisk) evaluering. En ekstra kohort på 14-20 pasienter vil bli registrert ved enten MTD eller ved anbefalt fase 2-dosenivå som administrerer begge legemidlene på dag 1. I løpet av denne delen av studien vil pasienter trekkes fra studien hvis noe av det følgende oppstår:

• Pasienten eller pasientens juridisk akseptable representant bestemmer seg for å trekke tilbake samtykket.

• Pasientens respons på behandlingen er utilfredsstillende, noe som fremgår av sykdomsprogresjon som definert av RECIST-kriterier for tumorrespons (innen 2 sykluser)

• Pasienten opplever toksisiteter som anses å være mulig eller sannsynligvis relatert til legemiddel som ikke har gått over til minst grad 2 eller lavere innen tre uker.

• Pasienten trenger mer enn én dosereduksjon på grunn av toksisiteter som kan tilskrives ABT-751.

• Pasienten trenger i løpet av studieperioden alternativt antineoplastinmiddel, samtidig strålebehandling eller kirurgi av det eneste målbare stedet(e) av sykdommen.

• Pasienten blir gravid eller begynner å amme.

• Utforskeren mener det er i pasientens beste interesse å avbryte administrering av studiemedisin.

Hvis grad 3 eller høyere toksisitet utvikles hos 2 eller flere av de første 6 pasientene som får begge legemidlene på dag 1 på et dosenivå der ingen slike toksisiteter ble notert på ABT-751 dag 1/karboplatin dag 4-skjemaet, pasienter for den andre delen av studien vil motta sistnevnte tidsplan.

Hvis toksisiteter som er karakteristiske for karboplatin (myelosuppresjon og andre) observeres ved AUC 6-dosen, vil karboplatin-dosen reduseres til AUC 4,5 og følgende doseeskaleringsskjema vil bli brukt, som begynner med samme ABT-751-dose som den der toksisitet utviklet:

Alle pasienter bør få antiemetika før karboplatin. Et regime med deksametason 10 mg og dolasetron 100 mg IV før karboplatininfusjon kan brukes.

Studieregistreringen vil være begrenset til pasienter med avansert NSCLC. Behandlingen vil fortsette inntil sykdomsprogresjon, uakseptable toksisiteter eller tilbaketrekking av informert samtykke. Mannlige og kvinnelige kreftpasienter vil bli valgt ut til å delta i studien i henhold til utvelgelseskriteriene.