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Estudo farmacocinético e farmacodinâmico de ABT-751 com carboplatina em pacientes com câncer de pulmão avançado

8 de outubro de 2018 atualizado por: Konstantin Dragnev

Um estudo farmacocinético e farmacodinâmico de fase I/II de ABT-751 em combinação com carboplatina em pacientes com câncer de pulmão avançado

Objetivos primários:

Os objetivos primordiais deste estudo são os seguintes:

• Determinar a toxicidade limitante da dose (DLT) e a dose máxima tolerada (MTD) de ABT-751 crescente em combinação com dose fixa de carboplatina em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado.

• Avaliar a eficácia da combinação com ABT-751 e carboplatina em pacientes com NSCLC avançado

• Determinar a sobrevida mediana na população do estudo

Objetivos Secundários

Os objetivos secundários são:

• Caracterizar o perfil farmacocinético do ABT-751 administrado em combinação com carboplatina em um subconjunto de pacientes, tratados no MTD ou doses recomendadas para a Fase 2.

• Determinar a farmacodinâmica do ABT-751 como agente único e a combinação de ABT-751 e carboplatina avaliada pela análise do ciclo celular das células da mucosa bucal.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este objetivo primário deste estudo de Fase 1/2 é avaliar o DLT e MTD de doses orais crescentes de ABT-751 administradas BID (duas vezes ao dia) no Dia 1 de cada ciclo por 7 dias em combinação com carboplatina administrada em um dia de 21 dias agendar. A dose de carboplatina é fixada em AUC 6 e será administrada no Dia 4 durante o primeiro ciclo para facilitar a análise farmacocinética. Durante os ciclos subsequentes, ambos os agentes serão administrados no Dia 1. ABT-751 é administrado nos seguintes níveis de dosagem usando o modelo de escalonamento de dose rápida de Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.

Inicialmente, 1 paciente será inscrito no nível de dose 1. Se o paciente apresentar toxicidade de Grau 2, outros 2 pacientes serão incluídos no mesmo nível de dosagem. Se 1 dos 3 pacientes apresentar toxicidade de Grau 3 (ou superior), a coorte será expandida para 6 pacientes. No entanto, se 1 paciente completar um ciclo no regime de dose atribuído sem apresentar toxicidade de Grau 2, a inscrição na próxima coorte (nível de dose 2) pode começar. Este esquema de escalonamento de dose rápida será aplicado às coortes 1 a 3.

Inicialmente, na 4ª coorte (nível de dose 4), serão inscritos no mínimo três pacientes. Se 1 dos 3 pacientes apresentar toxicidade de Grau 3 (ou superior), a coorte será expandida para 6 pacientes. No entanto, se 3 pacientes concluírem um ciclo no regime de dose atribuído sem apresentarem grau 3 (ou toxicidade superior), a inscrição na próxima coorte (nível de dose 5) pode começar. Este esquema será aplicado às coortes 4, 5 e 6 MTD é definido como a dose mais alta de ABT-751 administrada em combinação com carboplatina na qual menos de 33% dos pacientes experimentam DLT. O MTD será avaliado ao final do primeiro ciclo (21 dias). As toxicidades também serão determinadas no final do ciclo 2 para avaliar a segurança da combinação de ambos os agentes no dia 1. Se o MTD não tiver sido determinado após a conclusão da 6ª coorte (nível de dose 6), com base em uma revisão geral da toxicidade em cada coorte, o investigador pode selecionar uma dose considerada a dose recomendada para estudos de Fase 2. Seis pacientes tratados no MTD passarão por avaliação PK (farmacocinética) e PD (farmacodinâmica). Uma coorte adicional de 14 a 20 pacientes será inscrita no MTD ou no nível de dose recomendado da Fase 2, administrando ambos os medicamentos no dia 1. Durante esta parte do estudo, os pacientes serão retirados do estudo se ocorrer alguma das seguintes situações:

• O paciente ou seu representante legalmente aceitável decide retirar o consentimento.

• A resposta do paciente à terapia é insatisfatória, conforme evidenciado pela progressão da doença conforme definido pelos Critérios RECIST para Resposta Tumoral (dentro de 2 ciclos)

• O paciente apresenta toxicidades consideradas possivelmente ou provavelmente relacionadas ao medicamento que não foram resolvidas para pelo menos Grau 2 ou inferior em três semanas.

• O paciente requer mais de uma redução de dose devido às toxicidades atribuíveis ao ABT-751.

• O paciente necessita durante o período do estudo agente antineoplastina alternativo, radioterapia concomitante ou cirurgia do(s) único(s) local(is) mensurável(eis) da doença.

• A paciente engravida ou começa a amamentar.

• O investigador acredita que é do interesse do paciente interromper a administração do medicamento em estudo.

Se toxicidades de grau 3 ou superior se desenvolverem em 2 ou mais dos primeiros 6 pacientes que receberam ambas as drogas no dia 1 em um nível de dose no qual nenhuma toxicidade foi observada no esquema ABT-751 dia 1/carboplatina dia 4, o adicional os pacientes da segunda parte do estudo receberão o último esquema.

Se forem observadas toxicidades características da carboplatina (mielossupressão e outras) na dose de AUC 6, a dose de carboplatina será reduzida para AUC 4,5 e o seguinte esquema de escalonamento de dose será empregado, começando na mesma dose de ABT-751 daquela em que o toxicidade desenvolvida:

Todos os pacientes devem receber antieméticos antes da carboplatina. Um esquema de dexametasona 10 mg e dolasetron 100 mg IV antes da infusão de carboplatina pode ser usado.

A inscrição no estudo será limitada a pacientes com NSCLC avançado. O tratamento continuará até a progressão da doença, toxicidades inaceitáveis ​​ou retirada do consentimento informado. Pacientes com câncer masculino e feminino serão selecionados para participar do estudo de acordo com os critérios de seleção.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

20

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03756
        • Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Pelo menos 18 anos de idade.
  2. Diagnóstico patológico ou citologicamente confirmado de NSCLC.
  3. Pelo menos uma lesão mensurável (não passível de ressecção) para avaliações de tumor dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). As lesões-alvo não devem estar na porta de radiação anterior.
  4. Estágio avançado da doença (IIIB com derrame pleural maligno ou Estágio IV) sem tratamento curativo conhecido que progrediu apesar da terapia para doença recorrente/metastática ou terapia anterior foi descontinuada devido a toxicidades intoleráveis. Durante a fase II do estudo, pacientes não tratados anteriormente com IIIB com derrame pleural maligno ou Estágio IV NSCLC podem ser inscritos.
  5. Para os pacientes que participam da parte da fase I do estudo, nenhuma terapia alternativa está disponível para prolongar a sobrevida global ou livre de progressão. Toxicidades inaceitáveis ​​durante a terapia de primeira ou segunda linha ou evidência de progressão da doença.

  6. Função hematológica, renal e hepática adequadas como segue:

    • Hematológico: CAN (contagem absoluta de neutrófilos) ≥ 1200/mm3; plaquetas; ≥ 100.000/mm3; hemoglobina: ≥ 8,5 g/dL;
    • Função renal: creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL; renal (CrCl > 50 ml/min por Jelliffe ou Cockcroft Gault Formula),
    • Função hepática: Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL para pacientes com metástases hepáticas); AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) ≤ 2,5 X os limites superiores do normal (LSN) (≤ 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas).
  7. Status de desempenho adequado, Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
  8. A terapia prévia com platina (cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina) é permitida.
  9. O paciente ou seu representante legalmente aceitável assinou e datou voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado por um Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão:

  1. Qualquer outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma in situ.
  2. Metástase não tratada do sistema nervoso central (SNC).
  3. Achados de categoria de neurologia do National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) superiores a grau 1 na linha de base.
  4. Terapia anticancerígena ou radioterapia concomitante.
  5. Terapia concomitante com colchicina.
  6. Terapia prévia com ABT-751.
  7. Quimioterapia citotóxica dentro de 3 semanas após o início do tratamento experimental.
  8. Qualquer terapia experimental dentro de 4 semanas.
  9. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
  10. Pacientes com potencial para engravidar (homens e mulheres) que não concordam em usar um método contraceptivo considerado aceitável pelo investigador durante o estudo e por até três meses após o término da terapia.
  11. Alergia ou hipersensibilidade documentada à carboplatina ou sulfa.
  12. O paciente recebeu mais de 2 regimes de quimioterapia anteriores para doença avançada. A quimioterapia adjuvante administrada mais de 6 meses antes da inscrição não conta para este limite.

  13. O paciente é classificado como 3 ou 4 pela Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA), definida como:

    - Classe 3: Pacientes com limitação acentuada da atividade física, confortáveis ​​em repouso, mas menos do que atividades normais causam sintomas.

    - Classe 4: Os pacientes são incapazes de realizar qualquer atividade física sem sintomas e os sintomas estão presentes mesmo em repouso.

  14. Evidência de condição(ões) médica(s) clinicamente significativa(s) que comprometa(m) a segurança, adesão ou conduta do estudo e/ou seja considerada pelo investigador como incapaz de tolerar o tratamento ou procedimentos propostos.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: ABT-751 100 mg e carboplatina
100 mg BID ABT-751 por via oral durante 7 dias. Carboplatina AUC 4,5 uma vez a cada 21 dias.
Medicamento: ABT-751 e Carboplatina
Este objetivo primário deste estudo de Fase 1/2 é avaliar o DLT e MTD de doses orais crescentes de ABT-751 administradas BID no dia 1 de cada ciclo por 7 dias em combinação com carboplatina administrada em um cronograma de 21 dias. A dose de carboplatina é fixada em AUC 6 e será administrada no Dia 4 durante o primeiro ciclo para facilitar a análise farmacocinética. Durante os ciclos subsequentes, ambos os agentes serão administrados no Dia 1. ABT-751 é administrado nos seguintes níveis de dosagem usando o modelo de escalonamento de dose rápida de Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.
Outros nomes:
  • Paraplatina
Experimental: ABT-751 125 mg e carboplatina
125 mg BID ABT-751 oralmente por 7 dias. Carboplatina AUC 4,5 ou 6 uma vez a cada 21 dias.
Medicamento: ABT-751 e Carboplatina
Este objetivo primário deste estudo de Fase 1/2 é avaliar o DLT e MTD de doses orais crescentes de ABT-751 administradas BID no dia 1 de cada ciclo por 7 dias em combinação com carboplatina administrada em um cronograma de 21 dias. A dose de carboplatina é fixada em AUC 6 e será administrada no Dia 4 durante o primeiro ciclo para facilitar a análise farmacocinética. Durante os ciclos subsequentes, ambos os agentes serão administrados no Dia 1. ABT-751 é administrado nos seguintes níveis de dosagem usando o modelo de escalonamento de dose rápida de Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.
Outros nomes:
  • Paraplatina
Experimental: ABT-751 150 mg e carboplatina
150 mg BID ABT-751 oralmente por 7 dias. Carboplatina AUC 6 uma vez a cada 21 dias.
Medicamento: ABT-751 e Carboplatina
Este objetivo primário deste estudo de Fase 1/2 é avaliar o DLT e MTD de doses orais crescentes de ABT-751 administradas BID no dia 1 de cada ciclo por 7 dias em combinação com carboplatina administrada em um cronograma de 21 dias. A dose de carboplatina é fixada em AUC 6 e será administrada no Dia 4 durante o primeiro ciclo para facilitar a análise farmacocinética. Durante os ciclos subsequentes, ambos os agentes serão administrados no Dia 1. ABT-751 é administrado nos seguintes níveis de dosagem usando o modelo de escalonamento de dose rápida de Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.
Outros nomes:
  • Paraplatina

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose máxima tolerada (MTD) de ABT-751 em combinação com carboplatina
Prazo: 21 dias (fim do ciclo 1)
A dose máxima tolerada (MTD) de aumento de ABT-751 em combinação com dose fixa de Carboplatina AUC 6 em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Inicialmente, 1 paciente será inscrito no nível de dose 1. Se o paciente apresentar toxicidade de Gr 2, 2 pacientes adicionais serão inscritos no nível de dose. Se 1 dos 3 pacientes apresentar toxicidade Gr 3 ou superior, a coorte será expandida para 6 pacientes. No entanto, se 1 paciente completar um ciclo no regime de dose atribuído sem uma toxicidade de Gr 2, a inscrição na próxima coorte (nível de dose 2) pode começar. O esquema de escalonamento de dose rápida será aplicado às coortes 1 a 3.
21 dias (fim do ciclo 1)
Taxa de resposta objetiva de participantes usando uma combinação de ABT-751 e carboplatina
Prazo: 42 dias (fim do ciclo 2)
A eficácia da combinação com ABT-751 e carboplatina em pacientes com NSCLC avançado medida pela taxa de resposta objetiva. Critérios de Avaliação por Resposta em Tumores Sólidos Critérios (RECIST) para lesões-alvo e avaliados por TC ou RM: Resposta Completa (CR), O desaparecimento de todas as doenças conhecidas determinado por duas observações com pelo menos quatro semanas de intervalo.; Resposta Parcial (PR), Pelo menos 30% ou mais de diminuição na carga tumoral total das lesões que foram medidas para determinar o efeito da terapia por duas observações não inferiores a quatro semanas de intervalo.; Resposta geral (OR) = CR + PR
42 dias (fim do ciclo 2)
A Sobrevida Mediana na População do Estudo
Prazo: desde o início do estudo até a morte do último sujeito (até 100 semanas)
Sobrevida global mediana usando o método Kaplan Meier
desde o início do estudo até a morte do último sujeito (até 100 semanas)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Perfil farmacocinético de ABT-751 para Fase 2
Prazo: Randomização para dose máxima tolerada confirmada
O perfil farmacocinético do ABT-751 administrado em combinação com carboplatina em um subconjunto de pacientes, tratados no MTD ou doses recomendadas para a Fase 2.
Randomização para dose máxima tolerada confirmada
Número de pacientes com células bucais demonstrando um declínio na ciclina D1
Prazo: esfregaços bucais pareados pré-tratamento (Dia 0) e pós-tratamento do paciente (Dias 4,8, 22).
Os níveis de ciclina D1 foram avaliados por análises de immunoblot de pré-tratamento (dia 0) e pós-tratamento pareado (dia 4, 8 e 22) zaragatoas bucais.
esfregaços bucais pareados pré-tratamento (Dia 0) e pós-tratamento do paciente (Dias 4,8, 22).

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Konstantin Dragnev

Colaboradores

Abbott

Investigadores

  • Investigador principal: Konstantin H Dragnev, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de setembro de 2004

Conclusão Primária (Real)

1 de janeiro de 2009

Conclusão do estudo (Real)

1 de janeiro de 2009

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

13 de agosto de 2008

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

14 de agosto de 2008

Primeira postagem (Estimativa)

15 de agosto de 2008

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

12 de outubro de 2018

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

8 de outubro de 2018

Última verificação

1 de outubro de 2018

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • D0412

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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