Farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af ABT-751 med carboplatin hos patienter med avanceret lungekræft
En fase I/II farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af ABT-751 i kombination med carboplatin hos patienter med avanceret lungekræft
Primære mål:
De primære mål for denne undersøgelse er som følger:
• At bestemme den dosisbegrænsende toksicitet (DLT) og den maksimalt tolererede dosis (MTD) af eskalerende ABT-751 i kombination med fastdosis carboplatin hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).
• At evaluere effektiviteten af kombinationen med ABT-751 og carboplatin hos patienter med fremskreden NSCLC
• At bestemme medianoverlevelsen i undersøgelsespopulationen
Sekundære mål
De sekundære mål er:
• At karakterisere den farmakokinetiske profil af ABT-751 givet i kombination med carboplatin i en undergruppe af patienter, behandlet med MTD eller anbefalede doser til fase 2.
• At bestemme farmakodynamikken af ABT-751 som et enkelt middel og kombinationen af ABT-751 og carboplatin som evalueret ved cellecyklusanalyse af bukkale mucosaceller.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette primære formål med dette fase 1/2-studie er at evaluere DLT og MTD af eskalerende orale doser af ABT-751 givet BID (to gange dagligt) på dag 1 i hver cyklus i 7 dage i kombination med carboplatin givet på en 21-dages tidsplan. Carboplatin-dosis er fastsat til AUC 6 og vil blive administreret på dag 4 i den første cyklus for at lette den farmakokinetiske analyse. I de efterfølgende cyklusser vil begge midler blive administreret på dag 1. ABT-751 administreres ved følgende dosisniveauer ved brug af Simons hurtige dosisoptrapningsmodel: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg og 200 mg BID.
I første omgang vil 1 patient blive tilmeldt dosisniveau 1. Hvis patienten oplever en grad 2-toksicitet, vil yderligere 2 patienter blive indskrevet på samme dosisniveau. Hvis 1 af de 3 patienter oplever en grad 3 (eller højere toksicitet), vil kohorten blive udvidet til 6 patienter. Men hvis 1 patient gennemfører en cyklus ved det tildelte dosisregime uden at opleve en grad 2-toksicitet, kan tilmelding til den næste kohorte (dosisniveau 2) begynde. Denne hurtige dosiseskaleringsordning vil gælde for kohorter 1 til 3.
I første omgang vil der i 4. kohorte (dosisniveau 4) blive indskrevet minimum tre patienter. Hvis 1 af de 3 patienter oplever en grad 3 (eller højere toksicitet), vil kohorten blive udvidet til 6 patienter. Men hvis 3 patienter gennemfører en cyklus ved det tildelte dosisregime uden at opleve en grad 3 (eller højere toksicitet), kan indskrivning i den næste kohorte (dosisniveau 5) begynde. Denne ordning vil gælde for kohorter 4, 5 og 6. MTD er defineret som den højeste dosis af ABT-751 givet i kombination med carboplatin, hvor færre end 33% af patienterne oplever DLT. MTD vil blive evalueret i slutningen af den første cyklus (21 dage). Toksiciteter vil også blive bestemt i slutningen af cyklus 2 for at evaluere sikkerheden ved at kombinere begge midler på dag 1. Hvis MTD ikke er blevet bestemt efter afslutning af 6. kohorte (dosisniveau 6), baseret på en samlet gennemgang af toksicitet i hver kohorte, kan investigator vælge en dosis, der menes at være den anbefalede dosis til fase 2-studier. Seks patienter behandlet på MTD vil gennemgå PK (farmakokinetisk) og PD (farmakodynamisk) evaluering. En yderligere kohorte på 14-20 patienter vil blive indskrevet på enten MTD eller på det anbefalede fase 2 dosisniveau, der administrerer begge lægemidler på dag 1. I løbet af denne del af undersøgelsen vil patienter blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis noget af følgende opstår:
• Patient eller patients juridisk acceptable repræsentant beslutter at trække samtykket tilbage.
• Patientens respons på behandlingen er utilfredsstillende, hvilket fremgår af sygdomsprogression som defineret af RECIST-kriterier for tumorrespons (inden for 2 cyklusser)
• Patienten oplever toksiciteter, der anses for muligvis eller sandsynligvis relateret til lægemidlet, som ikke er forsvundet til mindst grad 2 eller lavere inden for tre uger.
• Patienten har behov for mere end én dosisreduktion på grund af toksiciteter, der kan tilskrives ABT-751.
• Patienten har i undersøgelsesperioden brug for et alternativt antineoplastinmiddel, samtidig strålebehandling eller operation af det eller de eneste målbare sygdomssteder.
• Patienten bliver gravid eller begynder at amme.
• Investigator mener, at det er i patientens bedste interesse at afbryde administrationen af studielægemidlet.
Hvis der udvikles toksiciteter af grad 3 eller højere hos 2 eller flere ud af de første 6 patienter, som får begge lægemidler på dag 1 på et dosisniveau, hvor der ikke blev noteret sådanne toksiciteter på ABT-751 dag 1/carboplatin dag 4-skemaet, patienter til anden del af undersøgelsen vil modtage sidstnævnte tidsplan.
Hvis der observeres toksiciteter, der er karakteristiske for carboplatin (myelosuppression og andre) ved AUC 6-dosis, vil carboplatin-dosis blive sænket til AUC 4,5, og følgende dosiseskaleringsskema vil blive anvendt, begyndende med den samme ABT-751-dosis som den, hvor toksicitet udviklet:
Alle patienter bør have antiemetika før carboplatin. Et regime med dexamethason 10 mg og dolasetron 100 mg IV før carboplatin-infusion kan anvendes.
Studietilmeldingen vil være begrænset til patienter med fremskreden NSCLC. Behandlingen vil fortsætte indtil progression af sygdommen, uacceptable toksiciteter eller tilbagetrækning af informeret samtykke. Mandlige og kvindelige cancerpatienter vil blive udvalgt til at deltage i undersøgelsen i henhold til udvælgelseskriterierne.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Forenede Stater, 03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mindst 18 år.
- Patologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af NSCLC.
- Mindst én målbar læsion (ikke modtagelig for resektion) for responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) tumorvurderinger. Mållæsioner må ikke have været i den tidligere strålingsport.
- Avanceret sygdomsstadie (IIIB med ondartet pleural effusion eller trin IV) uden kendt helbredende behandling, der er udviklet på trods af behandling for tilbagevendende/metastatisk sygdom eller tidligere behandling, blev afbrudt på grund af utålelig toksicitet. I løbet af fase II-delen af studiet kan tidligere ubehandlede patienter med IIIB med malign pleural effusion eller Stage IV NSCLC inkluderes.
- For patienter, der deltager i fase I-delen af studiet, er der ingen alternativ behandling tilgængelig, som forventes at forlænge den samlede eller progressionsfrie overlevelse. Uacceptabel toksicitet under første- eller andenlinjebehandling eller evidens for sygdomsprogression.
Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som følger:
- Hæmatologisk: ANC (absolut neutrofiltal) ≥ 1200/mm3; Blodplader; ≥ 100.000/mm3; hæmoglobin: ≥ 8,5 g/dL;
- Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL; nyre (CrCl > 50 ml/min ved Jelliffe eller Cockcroft Gault Formula),
- Leverfunktion: Bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL for patienter med levermetastaser); ASAT (aspartataminotransferase) og ALAT (alaninaminotransferase) ≤ 2,5 X de øvre grænser for normal (ULN) (≤ 5 X ULN for patienter med levermetastaser).
- Tilstrækkelig præstationsstatus, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score på 0-1.
- Forudgående platin (cisplatin, carboplatin eller oxaliplatin) behandling er tilladt.
- Patient eller patientens juridisk acceptable repræsentant har frivilligt underskrevet og dateret en informeret samtykkeformular godkendt af en Institutional Review Board (IRB), forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
Ekskluderingskriterier:
- Enhver anden malignitet inden for 3 år undtagen in situ carcinom.
- Ubehandlet metastase i centralnervesystemet (CNS).
- En større end Grad 1 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) neurologikategori fund ved baseline.
- Samtidig kræftbehandling eller strålebehandling.
- Samtidig behandling med colchiciner.
- Forudgående terapi med ABT-751.
- Cytotoksisk kemoterapi inden for 3 uger efter påbegyndelse af forsøgsbehandling.
- Enhver forsøgsbehandling inden for 4 uger.
- Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
- Patienter i den fødedygtige alder (mænd og kvinder), som ikke accepterer at bruge en svangerskabsforebyggende metode, der anses for acceptabel af investigator, mens de er i undersøgelsen og i op til tre måneder efter afslutning af behandlingen.
- Dokumenteret allergi eller overfølsomhed over for carboplatin eller sulfa.
- Patienten har modtaget mere end 2 tidligere kemoterapiregimer for fremskreden sygdom. Adjuverende kemoterapi administreret mere end 6 måneder før indskrivning tæller ikke med i denne grænse.
Patienten er klassificeret som 3 eller 4 af New York Heart Association (NYHA) Funktionel klassifikation, defineret som:
- Klasse 3: Patienter med markant begrænsning af fysisk aktivitet, behagelige i hvile, men mindre end almindelig aktivitet giver symptomer.
- Klasse 4: Patienter er ude af stand til at udøve nogen fysisk aktivitet uden symptomer, og symptomer er til stede selv i hvile.
- Evidens for klinisk signifikant(e) medicinsk(e) tilstand(er), der kompromitterer sikkerhed, compliance eller undersøgelsesadfærd og/eller af investigator anses for at være ude af stand til at tolerere den foreslåede behandling eller procedurer.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: ABT-751 100 mg og Carboplatin
100 mg BID ABT-751 oralt i 7 dage.
Carboplatin AUC 4,5 én gang hver 21. dag.
|
Dette primære formål med dette fase 1/2-studie er at evaluere DLT og MTD af eskalerende orale doser af ABT-751 givet BID på dag 1 i hver cyklus i 7 dage i kombination med carboplatin givet på en 21-dages tidsplan.
Carboplatin-dosis er fastsat til AUC 6 og vil blive administreret på dag 4 i den første cyklus for at lette den farmakokinetiske analyse.
I de efterfølgende cyklusser vil begge midler blive administreret på dag 1. ABT-751 administreres ved følgende dosisniveauer ved brug af Simons hurtige dosisoptrapningsmodel: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg og 200 mg BID.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: ABT-751 125 mg og Carboplatin
125 mg BID ABT-751 oralt i 7 dage.
Carboplatin AUC 4,5 eller 6 én gang hver 21. dag.
|
Dette primære formål med dette fase 1/2-studie er at evaluere DLT og MTD af eskalerende orale doser af ABT-751 givet BID på dag 1 i hver cyklus i 7 dage i kombination med carboplatin givet på en 21-dages tidsplan.
Carboplatin-dosis er fastsat til AUC 6 og vil blive administreret på dag 4 i den første cyklus for at lette den farmakokinetiske analyse.
I de efterfølgende cyklusser vil begge midler blive administreret på dag 1. ABT-751 administreres ved følgende dosisniveauer ved brug af Simons hurtige dosisoptrapningsmodel: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg og 200 mg BID.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: ABT-751 150 mg og Carboplatin
150 mg BID ABT-751 oralt i 7 dage.
Carboplatin AUC 6 én gang hver 21. dag.
|
Dette primære formål med dette fase 1/2-studie er at evaluere DLT og MTD af eskalerende orale doser af ABT-751 givet BID på dag 1 i hver cyklus i 7 dage i kombination med carboplatin givet på en 21-dages tidsplan.
Carboplatin-dosis er fastsat til AUC 6 og vil blive administreret på dag 4 i den første cyklus for at lette den farmakokinetiske analyse.
I de efterfølgende cyklusser vil begge midler blive administreret på dag 1. ABT-751 administreres ved følgende dosisniveauer ved brug af Simons hurtige dosisoptrapningsmodel: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg og 200 mg BID.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolereret dosis (MTD) af ABT-751 i kombination med carboplatin
Tidsramme: 21 dage (slutningen af cyklus 1)
|
Den maksimalt tolererede dosis (MTD) af eskalerende ABT-751 i kombination med fastdosis Carboplatin AUC 6 hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC).
I første omgang vil 1 patient blive tilmeldt dosisniveau 1.
Hvis patienten oplever en Gr 2 toksicitet, vil yderligere 2 patienter blive indskrevet på dosisniveauet.
Hvis 1 af de 3 patienter oplever en Gr 3 toksicitet eller højere vil kohorten blive udvidet til 6 patienter.
Men hvis 1 patient gennemfører en cyklus ved det tildelte dosisregime uden en Gr 2-toksicitet, kan indskrivning i den næste kohorte (dosisniveau 2) begynde.
Den hurtige dosiseskaleringsordning vil gælde for kohorter 1 til 3.
|
21 dage (slutningen af cyklus 1)
|
|
Objektiv responsrate for deltagere, der bruger en kombination af ABT-751 og Carboplatin
Tidsramme: 42 dage (slut på cyklus 2)
|
Effektiviteten af kombinationen med ABT-751 og carboplatin hos patienter med fremskreden NSCLC målt ved objektiv responsrate.
Evalueringskriterier pr. respons i faste tumorer (RECIST) for mållæsioner og vurderet ved CT eller MR: Komplet respons (CR), forsvinden af al kendt sygdom bestemt af to observationer med mindst fire ugers mellemrum.;
Delvis respons (PR), Mindst et fald på 30 % eller mere i den samlede tumorbelastning af læsionerne, der er blevet målt for at bestemme effekten af terapi ved to observationer med mindst fire ugers mellemrum.;
Samlet respons (OR) = CR + PR
|
42 dage (slut på cyklus 2)
|
|
Medianoverlevelsen i undersøgelsespopulationen
Tidsramme: fra studiets start til sidste forsøgsperson dør (op til 100 uger)
|
Median samlet overlevelse ved hjælp af Kaplan Meier-metoden
|
fra studiets start til sidste forsøgsperson dør (op til 100 uger)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetisk profil af ABT-751 for fase 2
Tidsramme: Randomisering til maksimal tolereret dosis bekræftet
|
Den farmakokinetiske profil af ABT-751 givet i kombination med carboplatin i en undergruppe af patienter, behandlet med MTD eller anbefalede doser til fase 2.
|
Randomisering til maksimal tolereret dosis bekræftet
|
|
Antal patienter med bukkale celler, der viser et fald i cyclin D1
Tidsramme: forbehandling (dag 0) og patientparrede efterbehandling (dage 4, 8, 22) bukkale podninger.
|
Cyclin D1-niveauer blev evalueret ved immunoblot-analyser af forbehandling (dag 0) og parret efterbehandling (dag 4, 8 og 22) bukkale podninger.
|
forbehandling (dag 0) og patientparrede efterbehandling (dage 4, 8, 22) bukkale podninger.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Konstantin H Dragnev, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- D0412
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .