Farmacokinetische en farmacodynamische studie van ABT-751 met carboplatine bij patiënten met gevorderde longkanker

Dit primaire doel van deze fase 1/2-studie is het evalueren van de DLT en MTD van stijgende orale doses van ABT-751 BID (tweemaal daags) gegeven op dag 1 van elke cyclus gedurende 7 dagen in combinatie met carboplatine gegeven op een 21-daagse schema. De dosis carboplatine is vastgesteld op AUC 6 en wordt toegediend op dag 4 tijdens de eerste cyclus om de farmacokinetische analyse te vergemakkelijken. Tijdens de volgende cycli zullen beide middelen op dag 1 worden toegediend. ABT-751 wordt toegediend in de volgende dosisniveaus met behulp van het snelle Simon-model voor dosisverhoging: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg en 200 mg tweemaal daags.

In eerste instantie wordt 1 patiënt ingeschreven in dosisniveau 1. Als de patiënt een Graad 2-toxiciteit ervaart, worden er nog 2 patiënten ingeschreven met hetzelfde dosisniveau. Als 1 van de 3 patiënten een Graad 3 (of hogere) toxiciteit ervaart, wordt het cohort uitgebreid naar 6 patiënten. Als 1 patiënt echter één cyclus voltooit met het toegewezen doseringsregime zonder een graad 2-toxiciteit te ervaren, kan opname in het volgende cohort (dosisniveau 2) beginnen. Dit schema voor snelle dosisescalatie is van toepassing op cohorten 1 tot en met 3.

Aanvankelijk zullen in het 4e cohort (dosisniveau 4) minimaal drie patiënten worden ingeschreven. Als 1 van de 3 patiënten een Graad 3 (of hogere) toxiciteit ervaart, wordt het cohort uitgebreid naar 6 patiënten. Als 3 patiënten echter één cyclus voltooien met het toegewezen doseringsregime zonder een Graad 3 (of hogere toxiciteit) te ervaren, kan inschrijving in het volgende cohort (dosisniveau 5) beginnen. Dit schema is van toepassing op cohorten 4, 5 en 6 MTD wordt gedefinieerd als de hoogste dosis ABT-751 gegeven in combinatie met carboplatine waarbij minder dan 33% van de patiënten DLT ervaart. MTD wordt geëvalueerd aan het einde van de eerste cyclus (21 dagen). Toxiciteiten zullen ook aan het einde van cyclus 2 worden bepaald om de veiligheid van het combineren van beide middelen op dag 1 te evalueren. Als de MTD niet is bepaald na voltooiing van het 6e cohort (dosisniveau 6), op basis van een algemene beoordeling van de toxiciteit bij elk cohort, kan de onderzoeker een dosis kiezen die wordt beschouwd als de aanbevolen dosis voor fase 2-onderzoeken. Zes patiënten die bij MTD worden behandeld, ondergaan PK (farmacokinetische) en PD (farmacodynamische) evaluatie. Een extra cohort van 14-20 patiënten zal worden ingeschreven bij de MTD of bij het aanbevolen fase 2-dosisniveau waarbij beide geneesmiddelen op dag 1 worden toegediend. Tijdens dit deel van de studie zullen patiënten uit de studie worden teruggetrokken als een van de volgende situaties zich voordoet:

• De patiënt of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de patiënt besluit de toestemming in te trekken.

• De respons van de patiënt op de therapie is onbevredigend, zoals blijkt uit ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST-criteria voor tumorrespons (binnen 2 cycli)

• De patiënt ervaart toxiciteiten die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met het geneesmiddel en die niet binnen drie weken zijn verdwenen tot ten minste graad 2 of lager.

• De patiënt heeft meer dan één dosisverlaging nodig vanwege toxiciteiten die kunnen worden toegeschreven aan ABT-751.

• De patiënt heeft tijdens de onderzoeksperiode afwisselend antineoplastinemiddel, gelijktijdige radiotherapie of chirurgie van de enige meetbare plaats(en) van de ziekte nodig.

• De patiënte wordt zwanger of begint borstvoeding te geven.

• De onderzoeker is van mening dat het in het belang van de patiënt is om de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel stop te zetten.

Als toxiciteit van graad 3 of hoger zich ontwikkelt bij 2 of meer van de eerste 6 patiënten die beide geneesmiddelen op dag 1 kregen op een dosisniveau waarbij dergelijke toxiciteiten niet werden opgemerkt in het ABT-751 dag 1/carboplatine dag 4 schema, patiënten voor het tweede deel van de studie zullen het laatste schema ontvangen.

Als toxiciteiten die kenmerkend zijn voor carboplatine (myelosuppressie en andere) worden waargenomen bij de AUC 6-dosis, wordt de carboplatine-dosis verlaagd tot AUC 4,5 en wordt het volgende schema voor dosisverhoging gebruikt, beginnend met dezelfde ABT-751-dosis als die waarbij de toxiciteit ontwikkeld:

Alle patiënten moeten voorafgaand aan carboplatine anti-emetica krijgen. Een regime van dexamethason 10 mg en dolasetron 100 mg IV voorafgaand aan carboplatine-infusie kan worden gebruikt.

De studie-inschrijving zal worden beperkt tot patiënten met gevorderde NSCLC. De behandeling zal worden voortgezet tot progressie van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteiten of intrekking van geïnformeerde toestemming. Mannelijke en vrouwelijke kankerpatiënten zullen worden geselecteerd om deel te nemen aan de studie volgens de selectiecriteria.