ABT-751:n farmakokineettinen ja farmakodynaaminen tutkimus karboplatiinin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt keuhkosyöpä
Vaiheen I/II farmakokineettinen ja farmakodynaaminen tutkimus ABT-751:stä yhdessä karboplatiinin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt keuhkosyöpä
Ensisijaiset tavoitteet:
Tämän tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet ovat seuraavat:
• Määrittää annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) ja suurimman siedetyn annoksen (MTD) kasvavalle ABT-751:lle yhdessä kiinteän annoksen karboplatiinin kanssa potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
• Arvioida yhdistelmän tehoa ABT-751:n ja karboplatiinin kanssa potilailla, joilla on edennyt NSCLC
• Selviytymisajan mediaani määrittäminen tutkimuspopulaatiossa
Toissijaiset tavoitteet
Toissijaiset tavoitteet ovat:
• Karboplatiinin yhdistelmänä annetun ABT-751:n farmakokineettisen profiilin karakterisoiminen potilaiden alaryhmässä, jota hoidettiin MTD:llä tai suositelluilla vaiheen 2 annoksilla.
• Määrittää ABT-751:n farmakodynamiikka yksittäisenä aineena sekä ABT-751:n ja karboplatiinin yhdistelmän posken limakalvosolujen solusyklianalyysillä arvioituna.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän vaiheen 1/2 tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida kasvavien suun kautta otettavien ABT-751-annosten DLT- ja MTD-arvoja, jotka annetaan kahdesti päivässä (kahdesti päivässä) kunkin syklin ensimmäisenä päivänä 7 päivän ajan yhdessä karboplatiinin kanssa, joka annetaan 21 päivän ajan. ajoittaa. Karboplatiiniannos on kiinteä AUC 6, ja se annetaan päivänä 4 ensimmäisen jakson aikana farmakokineettisen analyysin helpottamiseksi. Seuraavien syklien aikana molemmat aineet annetaan päivänä 1. ABT-751:tä annetaan seuraavilla annostasoilla käyttämällä Simonin nopean annoksen eskalaatiomallia: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa.
Aluksi yksi potilas rekisteröidään annostasolle 1. Jos potilas kokee asteen 2 toksisuuden, 2 lisäpotilasta otetaan mukaan samalla annostasolla. Jos yksi kolmesta potilaasta kokee asteen 3 (tai korkeamman) toksisuuden, kohortti laajennetaan 6 potilaaseen. Jos kuitenkin yksi potilas suorittaa yhden syklin annetulla annostusohjelmalla ilman asteen 2 toksisuutta, ilmoittautuminen seuraavaan kohorttiin (annostaso 2) voi alkaa. Tätä nopeaa annoksen korotusjärjestelmää sovelletaan kohortteihin 1–3.
Aluksi 4. kohorttiin (annostaso 4) otetaan vähintään kolme potilasta. Jos yksi kolmesta potilaasta kokee asteen 3 (tai korkeamman) toksisuuden, kohortti laajennetaan 6 potilaaseen. Kuitenkin, jos 3 potilasta suorittaa yhden syklin annetulla annostusohjelmalla ilman asteen 3 toksisuutta (tai korkeampaa toksisuutta), ilmoittautuminen seuraavaan kohorttiin (annostaso 5) voi alkaa. Tätä järjestelmää sovelletaan kohortteihin 4, 5 ja 6. MTD määritellään suurimmaksi ABT-751-annokseksi, joka annetaan yhdessä karboplatiinin kanssa, jolloin alle 33 % potilaista kokee DLT:tä. MTD arvioidaan ensimmäisen syklin lopussa (21 päivää). Toksisuudet määritetään myös syklin 2 lopussa molempien aineiden yhdistämisen turvallisuuden arvioimiseksi päivänä 1. Jos MTD:tä ei ole määritetty kuudennen kohortin (annostaso 6) suorittamisen jälkeen kunkin kohortin toksisuuden yleiskatsauksen perusteella, tutkija voi valita annoksen, jonka katsotaan olevan suositeltu annos vaiheen 2 tutkimuksia varten. Kuudesta MTD:ssä hoidetusta potilaasta tehdään PK (farmakokineettinen) ja PD (farmakodynaaminen) arviointi. Ylimääräinen 14–20 potilaan kohortti otetaan mukaan joko MTD:llä tai suositellulla vaiheen 2 annostasolla, jolloin molempia lääkkeitä annetaan ensimmäisenä päivänä. Tämän tutkimuksen osan aikana potilaat poistetaan tutkimuksesta, jos jokin seuraavista tapahtuu:
• Potilas tai potilaan laillisesti hyväksyttävä edustaja päättää peruuttaa suostumuksensa.
• Potilaan vaste hoitoon on epätyydyttävä, mistä on osoituksena taudin eteneminen RECIST-tuumorivasteen kriteerien mukaisesti (2 syklin sisällä)
• Potilas kokee lääkkeeseen mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän toksisuutta, joka ei ole hävinnyt vähintään asteeseen 2 tai sitä alempaan kolmen viikon kuluessa.
• Potilas tarvitsee useamman kuin yhden annoksen pienentämisen ABT-751:stä johtuvien toksisuuksien vuoksi.
• Potilas tarvitsee tutkimusjakson aikana vaihtoehtoista antineoplastiiniainetta, samanaikaista sädehoitoa tai ainoan mitattavissa olevan sairauskohdan leikkausta.
• Potilas tulee raskaaksi tai alkaa imettää.
• Tutkija uskoo, että tutkimuslääkkeen antamisen keskeyttäminen on potilaan edun mukaista.
Jos asteen 3 tai korkeampi toksisuus kehittyy kahdelle tai useammalle ensimmäisistä kuudesta potilaasta, jotka saavat molemmat lääkkeet päivänä 1 annostasolla, jolla ei havaittu tällaisia toksisuuksia ABT-751:n päivä 1/karboplatiinipäivä 4 -ohjelmassa, tutkimuksen toisen osan potilaat saavat jälkimmäisen aikataulun.
Jos karboplatiinille ominaista toksisuutta (myelosuppressio ja muut) havaitaan AUC 6 -annoksella, karboplatiiniannos lasketaan arvoon AUC 4,5 ja käytetään seuraavaa annoksen nostokaaviota alkaen samasta ABT-751-annoksesta kuin se, jolla kehittynyt myrkyllisyys:
Kaikkien potilaiden tulee saada antiemeettejä ennen karboplatiinia. Ennen karboplatiini-infuusiota voidaan käyttää deksametasonia 10 mg ja dolasetronia 100 mg IV.
Tutkimukseen otetaan vain potilaita, joilla on edennyt NSCLC. Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävä toksisuus tai tietoinen suostumus peruutetaan. Mies- ja naispuoliset syöpäpotilaat valitaan tutkimukseen valintakriteerien mukaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Yhdysvallat, 03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vähintään 18-vuotias.
- Patologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC-diagnoosi.
- Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (ei voida resektiota) vasteen arviointikriteerit kiinteiden kasvaimien (RECIST) kasvainarviointia varten. Kohdevaurioita ei saa olla edellisessä säteilyportissa.
- Pitkälle edennyt sairausvaihe (IIIB pahanlaatuisella keuhkopussin effuusiolla tai vaihe IV) ilman tunnettua parantavaa hoitoa, joka on edennyt uusiutuvan/metastaattisen taudin hoidosta tai aiemmasta hoidosta huolimatta, keskeytettiin sietämättömien toksisuuksien vuoksi. Tutkimuksen vaiheen II osan aikana voidaan ottaa mukaan aiemmin hoitamattomia IIIB-potilaita, joilla on pahanlaatuinen pleuraeffuusio tai vaiheen IV NSCLC.
- Tutkimuksen vaiheen I osaan osallistuville potilaille ei ole saatavilla vaihtoehtoista hoitoa, jonka odotetaan pidentävän kokonaiselossaoloaikaa tai etenemisvapaata elinaikaa. Ei-hyväksyttävät toksisuudet ensimmäisen tai toisen linjan hoidon aikana tai todisteita taudin etenemisestä.
Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta seuraavasti:
- Hematologinen: ANC (absoluuttinen neutrofiilien määrä) ≥ 1200/mm3; Verihiutaleet; ≥ 100 000/mm3; hemoglobiini: ≥ 8,5 g/dl;
- Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl; munuaiset (CrCl > 50 ml/min Jelliffe tai Cockcroft Gault Formula),
- Maksan toiminta: Bilirubiini ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl potilailla, joilla on maksametastaaseja); ASAT (aspartaattiaminotransferaasi) ja ALT (alaniiniaminotransferaasi) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja).
- Riittävä suorituskyky, Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0-1.
- Aiempi platinahoito (sisplatiini, karboplatiini tai oksaliplatiini) on sallittu.
- Potilas tai potilaan laillisesti hyväksyttävä edustaja on vapaaehtoisesti allekirjoittanut ja päivättänyt Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen ennen tutkimuskohtaisia toimenpiteitä.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä paitsi in situ -syöpä.
- Hoitamaton keskushermoston (CNS) etäpesäke.
- Suurempi kuin Grade 1 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) neurologisen luokan löydökset lähtötilanteessa.
- Samanaikainen syövän vastainen hoito tai sädehoito.
- Samanaikainen hoito kolkisiinien kanssa.
- Aiempi hoito ABT-751:llä.
- Sytotoksinen kemoterapia 3 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
- Mikä tahansa tutkimushoito 4 viikon sisällä.
- Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Hedelmällisessä iässä olevat potilaat (mies ja nainen), jotka eivät suostu käyttämään tutkijan hyväksyttäväksi katsomaa ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
- Todettu allergia tai yliherkkyys karboplatiinille tai sulfalle.
- Potilas on saanut yli 2 aiempaa kemoterapiahoitoa edenneen taudin vuoksi. Adjuvanttikemoterapiaa, joka on annettu yli 6 kuukautta ennen ilmoittautumista, ei lasketa mukaan tähän rajaan.
New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallinen luokittelu on luokitellut potilaalle 3 tai 4, joka määritellään seuraavasti:
- Luokka 3: Potilaat, joiden fyysinen aktiivisuus on selvästi rajoittunut, mukava levossa, mutta tavallista vähemmän, aiheuttaa oireita.
- Luokka 4: Potilaat eivät voi harjoittaa fyysistä toimintaa ilman oireita ja oireita esiintyy jopa levossa.
- Todisteet kliinisesti merkittävästä sairaudesta, joka vaarantaa turvallisuuden, vaatimustenmukaisuuden tai tutkimuksen suorittamisen ja/tai jonka tutkija katsoo olevan kyvytön sietämään ehdotettua hoitoa tai toimenpiteitä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: ABT-751 100 mg ja karboplatiini
100 mg BID ABT-751 suun kautta 7 päivän ajan.
Karboplatiinin AUC 4,5 kerran 21 päivässä.
|
Tämän vaiheen 1/2 tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida kasvavien oraalisten ABT-751-annosten DLT- ja MTD-arvoja, jotka annetaan kahdesti päivässä kunkin syklin päivänä 1 7 päivän ajan yhdessä karboplatiinin kanssa annettuna 21 päivän aikataulun mukaisesti.
Karboplatiiniannos on kiinteä AUC 6, ja se annetaan päivänä 4 ensimmäisen jakson aikana farmakokineettisen analyysin helpottamiseksi.
Seuraavien syklien aikana molemmat aineet annetaan päivänä 1. ABT-751:tä annetaan seuraavilla annostasoilla käyttämällä Simonin nopean annoksen eskalaatiomallia: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: ABT-751 125 mg ja karboplatiini
125 mg BID ABT-751 suun kautta 7 päivän ajan.
Karboplatiinin AUC 4,5 tai 6 kerran 21 päivän välein.
|
Tämän vaiheen 1/2 tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida kasvavien oraalisten ABT-751-annosten DLT- ja MTD-arvoja, jotka annetaan kahdesti päivässä kunkin syklin päivänä 1 7 päivän ajan yhdessä karboplatiinin kanssa annettuna 21 päivän aikataulun mukaisesti.
Karboplatiiniannos on kiinteä AUC 6, ja se annetaan päivänä 4 ensimmäisen jakson aikana farmakokineettisen analyysin helpottamiseksi.
Seuraavien syklien aikana molemmat aineet annetaan päivänä 1. ABT-751:tä annetaan seuraavilla annostasoilla käyttämällä Simonin nopean annoksen eskalaatiomallia: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: ABT-751 150 mg ja karboplatiini
150 mg BID ABT-751 suun kautta 7 päivän ajan.
Karboplatiinin AUC 6 kerran 21 päivässä.
|
Tämän vaiheen 1/2 tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida kasvavien oraalisten ABT-751-annosten DLT- ja MTD-arvoja, jotka annetaan kahdesti päivässä kunkin syklin päivänä 1 7 päivän ajan yhdessä karboplatiinin kanssa annettuna 21 päivän aikataulun mukaisesti.
Karboplatiiniannos on kiinteä AUC 6, ja se annetaan päivänä 4 ensimmäisen jakson aikana farmakokineettisen analyysin helpottamiseksi.
Seuraavien syklien aikana molemmat aineet annetaan päivänä 1. ABT-751:tä annetaan seuraavilla annostasoilla käyttämällä Simonin nopean annoksen eskalaatiomallia: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ABT-751:n suurin siedetty annos (MTD) yhdistelmänä karboplatiinin kanssa
Aikaikkuna: 21 päivää (syklin 1 loppu)
|
Suurin siedetty annos (MTD) kasvavaa ABT-751:tä yhdessä kiinteän annoksen karboplatiinin AUC 6:n kanssa potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
Aluksi yksi potilas rekisteröidään annostasolle 1.
Jos potilas kokee Gr 2 -toksisuuden, 2 lisäpotilasta otetaan mukaan annostasolle.
Jos yksi kolmesta potilaasta kokee Gr 3 -toksisuuden tai korkeamman, kohortti laajennetaan 6 potilaaseen.
Jos kuitenkin yksi potilas suorittaa yhden syklin annetulla annostusohjelmalla ilman Gr 2 -toksisuutta, ilmoittautuminen seuraavaan kohorttiin (annostaso 2) voi alkaa.
Nopea annoskorotusjärjestelmä koskee kohortteja 1–3.
|
21 päivää (syklin 1 loppu)
|
|
ABT-751:n ja karboplatiinin yhdistelmää käyttävien osallistujien objektiivinen vasteprosentti
Aikaikkuna: 42 päivää (syklin 2 loppu)
|
ABT-751:n ja karboplatiinin yhdistelmän tehokkuus potilailla, joilla on pitkälle edennyt NSCLC, mitattuna objektiivisella vasteasteella.
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST) kohdevaurioille ja arvioitiin TT:llä tai MRI:llä: Täydellinen vaste (CR), kaikkien tunnettujen sairauksien häviäminen määritettynä kahdella havainnolla vähintään neljän viikon välein.
Osittainen vaste (PR), Vähintään 30 %:n tai enemmän väheneminen leesioiden kokonaiskasvaimessa, jotka on mitattu hoidon vaikutuksen määrittämiseksi kahdella havainnolla vähintään neljän viikon välein.
Kokonaisvaste (OR) = CR + PR
|
42 päivää (syklin 2 loppu)
|
|
Tutkimusväestön mediaaniselviytys
Aikaikkuna: tutkimuksen alusta viimeisen koehenkilön kuolemaan (enintään 100 viikkoa)
|
Mediaani kokonaiseloonjääminen Kaplan Meier -menetelmällä
|
tutkimuksen alusta viimeisen koehenkilön kuolemaan (enintään 100 viikkoa)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ABT-751:n farmakokineettinen profiili vaiheelle 2
Aikaikkuna: Satunnaistaminen suurimmaksi siedetyksi annokseksi vahvistettu
|
ABT-751:n farmakokineettinen profiili annettuna yhdessä karboplatiinin kanssa potilaiden alaryhmässä, jota hoidettiin MTD:llä tai suositelluilla vaiheen 2 annoksilla.
|
Satunnaistaminen suurimmaksi siedetyksi annokseksi vahvistettu
|
|
Potilaiden määrä, joilla on poskisoluja ja jotka osoittavat sykliini D1:n laskua
Aikaikkuna: esikäsittely (päivä 0) ja potilasparit hoidon jälkeen (päivät 4, 8, 22) bukkaalista vanupuikkoa.
|
Sykliinin D1-tasot arvioitiin immunoblot-analyyseillä esikäsittelystä (päivä 0) ja hoidon jälkeisistä pareista (päivät 4, 8 ja 22) bukkaalista vanupuikkoja.
|
esikäsittely (päivä 0) ja potilasparit hoidon jälkeen (päivät 4, 8, 22) bukkaalista vanupuikkoa.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Konstantin H Dragnev, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- D0412
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .