Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studie von ABT-751 mit Carboplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs

Dieses Hauptziel dieser Phase-1/2-Studie besteht darin, die DLT und MTD von steigenden oralen Dosen von ABT-751 zu bewerten, die BID (zweimal täglich) am Tag 1 jedes Zyklus über 7 Tage in Kombination mit Carboplatin an einem 21-tägigen Tag verabreicht werden Zeitplan. Die Carboplatin-Dosis ist auf AUC 6 festgelegt und wird am Tag 4 während des ersten Zyklus verabreicht, um die pharmakokinetische Analyse zu erleichtern. Während der folgenden Zyklen werden beide Wirkstoffe am ersten Tag verabreicht. ABT-751 wird in den folgenden Dosierungen unter Verwendung des schnellen Dosiseskalationsmodells von Simon verabreicht: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg und 200 mg zweimal täglich.

Zunächst wird 1 Patient in Dosisstufe 1 aufgenommen. Wenn beim Patienten eine Toxizität 2. Grades auftritt, werden zwei weitere Patienten mit der gleichen Dosis aufgenommen. Wenn bei einem der drei Patienten eine Toxizität vom Grad 3 (oder höher) auftritt, wird die Kohorte auf 6 Patienten erweitert. Wenn jedoch ein Patient einen Zyklus mit der zugewiesenen Dosis abschließt, ohne dass eine Toxizität 2. Grades auftritt, kann mit der Aufnahme in die nächste Kohorte (Dosisstufe 2) begonnen werden. Dieses schnelle Dosissteigerungsschema gilt für die Kohorten 1 bis 3.

Zunächst werden in der 4. Kohorte (Dosisstufe 4) mindestens drei Patienten aufgenommen. Wenn bei einem der drei Patienten eine Toxizität vom Grad 3 (oder höher) auftritt, wird die Kohorte auf 6 Patienten erweitert. Wenn jedoch drei Patienten einen Zyklus mit der zugewiesenen Dosis abschließen, ohne dass eine Toxizität vom Grad 3 (oder höher) auftritt, kann mit der Aufnahme in die nächste Kohorte (Dosisstufe 5) begonnen werden. Dieses Schema gilt für die Kohorten 4, 5 und 6. MTD ist definiert als die höchste Dosis von ABT-751 in Kombination mit Carboplatin, bei der bei weniger als 33 % der Patienten eine DLT auftritt. MTD wird am Ende des ersten Zyklus (21 Tage) bewertet. Toxizitäten werden auch am Ende von Zyklus 2 bestimmt, um die Sicherheit der Kombination beider Wirkstoffe am ersten Tag zu bewerten. Wenn die MTD nach Abschluss der 6. Kohorte (Dosisstufe 6) nicht bestimmt wurde, kann der Prüfer auf der Grundlage einer Gesamtbewertung der Toxizität in jeder Kohorte eine Dosis auswählen, die als empfohlene Dosis für Phase-2-Studien angesehen wird. Sechs bei MTD behandelte Patienten werden einer PK- (Pharmakokinetik) und PD-Bewertung (Pharmakodynamik) unterzogen. Eine zusätzliche Kohorte von 14 bis 20 Patienten wird entweder zum MTD oder zur empfohlenen Phase-2-Dosisstufe aufgenommen, wobei beide Medikamente am ersten Tag verabreicht werden. Während dieses Teils der Studie werden Patienten aus der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt:

• Der Patient oder sein rechtlich zulässiger Vertreter beschließt, die Einwilligung zu widerrufen.

• Das Ansprechen des Patienten auf die Therapie ist unbefriedigend, was durch das Fortschreiten der Krankheit gemäß den RECIST-Kriterien für das Ansprechen auf Tumoren (innerhalb von 2 Zyklen) belegt wird.

• Beim Patienten treten Toxizitäten auf, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen und die nicht innerhalb von drei Wochen auf mindestens Grad 2 oder niedriger abgeklungen sind.

• Der Patient benötigt aufgrund der auf ABT-751 zurückzuführenden Toxizitäten mehr als eine Dosisreduktion.

• Der Patient benötigt während des Studienzeitraums ein alternatives Antineoplastin-Mittel, eine gleichzeitige Strahlentherapie oder eine Operation an der/den einzigen messbaren Krankheitsstelle(n).

• Die Patientin wird schwanger oder beginnt zu stillen.

• Der Prüfer ist davon überzeugt, dass es im besten Interesse des Patienten liegt, die Verabreichung des Studienmedikaments abzubrechen.

Wenn bei 2 oder mehr der ersten 6 Patienten, die beide Arzneimittel am ersten Tag in einer Dosisstufe erhalten, bei der im ABT-751-Tag-1-/Carboplatin-Tag-4-Plan keine derartigen Toxizitäten festgestellt wurden, die zusätzlichen Patienten für den zweiten Teil der Studie erhalten den letztgenannten Zeitplan.

Wenn bei einer AUC-Dosis von 6 für Carboplatin charakteristische Toxizitäten (Myelosuppression und andere) beobachtet werden, wird die Carboplatin-Dosis auf AUC 4,5 gesenkt und das folgende Dosiseskalationsschema angewendet, beginnend mit der gleichen ABT-751-Dosis wie die, bei der die Toxizität entwickelt:

Alle Patienten sollten vor der Carboplatin-Therapie Antiemetika erhalten. Vor der Carboplatin-Infusion kann eine Behandlung mit 10 mg Dexamethason und 100 mg Dolasetron i.v. angewendet werden.

Die Aufnahme in die Studie ist auf Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC beschränkt. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zu inakzeptablen Toxizitäten oder bis zum Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung fortgesetzt. Gemäß den Auswahlkriterien werden männliche und weibliche Krebspatienten für die Teilnahme an der Studie ausgewählt.