Studio farmacocinetico e farmacodinamico di ABT-751 con carboplatino in pazienti con carcinoma polmonare avanzato
Uno studio farmacocinetico e farmacodinamico di fase I/II su ABT-751 in combinazione con carboplatino in pazienti con carcinoma polmonare avanzato
Obiettivi primari:
Gli obiettivi primari di questo studio sono i seguenti:
• Determinare la tossicità dose-limitante (DLT) e la dose massima tollerata (MTD) di ABT-751 crescente in combinazione con carboplatino a dose fissa in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC).
• Valutare l'efficacia della combinazione con ABT-751 e carboplatino in pazienti con NSCLC avanzato
• Determinare la sopravvivenza mediana nella popolazione dello studio
Obiettivi secondari
Gli obiettivi secondari sono:
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico di ABT-751 somministrato in combinazione con carboplatino in un sottogruppo di pazienti, trattati alla MTD o alle dosi raccomandate per la fase 2.
• Determinare la farmacodinamica di ABT-751 come singolo agente e la combinazione di ABT-751 e carboplatino valutata mediante analisi del ciclo cellulare delle cellule della mucosa buccale.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'obiettivo primario di questo studio di fase 1/2 è valutare la DLT e la MTD di dosi orali crescenti di ABT-751 somministrate BID (due volte al giorno) il giorno 1 di ogni ciclo per 7 giorni in combinazione con carboplatino somministrato ogni 21 giorni programma. La dose di carboplatino è fissata all'AUC 6 e sarà somministrata il giorno 4 durante il primo ciclo per facilitare l'analisi farmacocinetica. Durante i cicli successivi entrambi gli agenti verranno somministrati il giorno 1. ABT-751 viene somministrato ai seguenti livelli di dose utilizzando il modello di escalation rapida della dose di Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.
Inizialmente, 1 paziente sarà arruolato nel livello di dose 1. Se il paziente presenta una tossicità di grado 2, verranno arruolati altri 2 pazienti allo stesso livello di dose. Se 1 dei 3 pazienti manifesta una tossicità di grado 3 (o superiore), la coorte verrà ampliata a 6 pazienti. Tuttavia, se 1 paziente completa un ciclo al regime di dose assegnato senza manifestare una tossicità di grado 2, può iniziare l'arruolamento nella coorte successiva (livello di dose 2). Questo schema di aumento rapido della dose si applicherà alle coorti da 1 a 3.
Inizialmente, nella 4a coorte (livello di dose 4), verranno arruolati almeno tre pazienti. Se 1 dei 3 pazienti manifesta una tossicità di grado 3 (o superiore), la coorte verrà ampliata a 6 pazienti. Tuttavia, se 3 pazienti completano un ciclo al regime di dose assegnato senza manifestare una tossicità di grado 3 (o superiore), può iniziare l'arruolamento nella coorte successiva (livello di dose 5). Questo schema si applicherà alle coorti 4, 5 e 6 MTD è definita come la dose più alta di ABT-751 somministrata in combinazione con carboplatino alla quale meno del 33% dei pazienti manifesta DLT. MTD sarà valutato alla fine del primo ciclo (21 giorni). Le tossicità saranno determinate anche alla fine del ciclo 2 per valutare la sicurezza della combinazione di entrambi gli agenti il giorno 1. Se l'MTD non è stato determinato dopo il completamento della sesta coorte (livello di dose 6), sulla base di una revisione generale della tossicità in ciascuna coorte, lo sperimentatore può selezionare una dose che si ritiene essere la dose raccomandata per gli studi di fase 2. Sei pazienti trattati a MTD saranno sottoposti a valutazione PK (farmacocinetica) e PD (farmacodinamica). Un'ulteriore coorte di 14-20 pazienti sarà arruolata all'MTD o al livello di dose di Fase 2 raccomandato somministrando entrambi i farmaci il giorno 1. Durante questa parte dello studio i pazienti saranno ritirati dallo studio se si verifica una delle seguenti condizioni:
• Il paziente o il rappresentante legalmente riconosciuto del paziente decide di revocare il consenso.
• La risposta del paziente alla terapia è insoddisfacente, come evidenziato dalla progressione della malattia come definito dai criteri RECIST per la risposta tumorale (entro 2 cicli)
• Il paziente manifesta tossicità ritenute possibilmente o probabilmente correlate al farmaco che non si sono risolte ad almeno Grado 2 o inferiore entro tre settimane.
• Il paziente necessita di più di una riduzione della dose a causa delle tossicità attribuibili all'ABT-751.
• Il paziente richiede durante il periodo di studio un agente antineoplastinico alternativo, radioterapia concomitante o intervento chirurgico dell'unico sito misurabile della malattia.
• La paziente rimane incinta o inizia ad allattare.
• Lo sperimentatore ritiene che sia nel migliore interesse del paziente interrompere la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
Se si sviluppano tossicità di grado 3 o superiore in 2 o più dei primi 6 pazienti che ricevono entrambi i farmaci il giorno 1 a un livello di dose al quale non sono state notate tali tossicità nella schedula ABT-751 giorno 1/carboplatino giorno 4, l'ulteriore i pazienti per la seconda parte dello studio riceveranno quest'ultimo programma.
Se si osservano tossicità caratteristiche del carboplatino (mielosoppressione e altre) alla dose AUC 6, la dose di carboplatino sarà ridotta a AUC 4,5 e verrà impiegato il seguente schema di aumento della dose, iniziando dalla stessa dose ABT-751 di quella a cui il tossicità sviluppata:
Tutti i pazienti devono ricevere antiemetici prima del carboplatino. Può essere utilizzato un regime di desametasone 10 mg e dolasetron 100 mg EV prima dell'infusione di carboplatino.
L'arruolamento nello studio sarà limitato ai pazienti con NSCLC avanzato. Il trattamento continuerà fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabili o ritiro del consenso informato. Pazienti oncologici maschi e femmine saranno selezionati per partecipare allo studio in base ai criteri di selezione.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New Hampshire
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Lebanon, New Hampshire, Stati Uniti, 03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Almeno 18 anni di età.
- Diagnosi patologicamente o citologicamente confermata di NSCLC.
- Almeno una lesione misurabile (non suscettibile di resezione) per le valutazioni tumorali dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST). Le lesioni target non devono essere state nella porta di radiazione precedente.
- Stadio avanzato della malattia (IIIB con versamento pleurico maligno o Stadio IV) senza trattamento curativo noto che è progredito nonostante la terapia per la malattia ricorrente/metastatica o la terapia precedente sia stata interrotta a causa di tossicità intollerabili. Durante la parte di fase II dello studio, possono essere arruolati pazienti precedentemente non trattati con IIIB con versamento pleurico maligno o NSCLC in stadio IV.
- Per i pazienti che partecipano alla parte di fase I dello studio, non è disponibile alcuna terapia alternativa che dovrebbe prolungare la sopravvivenza globale o libera da progressione. Tossicità inaccettabili durante la terapia di prima o seconda linea o evidenza di progressione della malattia.
Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica come segue:
- Ematologici: ANC (conta assoluta dei neutrofili) ≥ 1200/mm3; piastrine; ≥ 100.000/mm3; emoglobina: ≥ 8,5 g/dL;
- Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL; renale (CrCl > 50 ml/min secondo Jelliffe o Cockcroft Gault Formula),
- Funzione epatica: Bilirubina ≤ 2,0 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL per i pazienti con metastasi epatiche); AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina aminotransferasi) ≤ 2,5 volte i limiti superiori della norma (ULN) (≤ 5 volte l'ULN per i pazienti con metastasi epatiche).
- Performance status adeguato, punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
- È consentita una precedente terapia con platino (cisplatino, carboplatino o oxaliplatino).
- Il paziente o il rappresentante legalmente riconosciuto del paziente ha volontariamente firmato e datato un modulo di consenso informato approvato da un Comitato di revisione istituzionale (IRB), prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi altro tumore maligno entro 3 anni tranne il carcinoma in situ.
- Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate.
- Risultati della categoria neurologica di grado 1 del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) al basale.
- Terapia antitumorale concomitante o radioterapia.
- Terapia concomitante con colchicine.
- Precedente terapia con ABT-751.
- Chemioterapia citotossica entro 3 settimane dall'inizio del trattamento sperimentale.
- Qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane.
- Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
- Pazienti in età fertile (maschi e femmine) che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo ritenuto accettabile dallo sperimentatore durante lo studio e fino a tre mesi dopo il completamento della terapia.
- Allergia o ipersensibilità documentata al carboplatino o al sulfamidico.
- Il paziente ha ricevuto più di 2 precedenti regimi chemioterapici per malattia avanzata. La chemioterapia adiuvante somministrata più di 6 mesi prima dell'arruolamento non conta per questo limite.
Il paziente è classificato come 3 o 4 dalla classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), definita come:
- Classe 3: Pazienti con marcata limitazione dell'attività fisica, a proprio agio a riposo, ma meno dell'attività ordinaria provoca sintomi.
- Classe 4: i pazienti non sono in grado di svolgere alcuna attività fisica senza sintomi e i sintomi sono presenti anche a riposo.
- Evidenza di una o più condizioni mediche clinicamente significative che compromettono la sicurezza, la conformità o la condotta dello studio e/o è considerata dallo sperimentatore incapace di tollerare il trattamento o le procedure proposte.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: ABT-751 100 mg e Carboplatino
100 mg BID ABT-751 per via orale per 7 giorni.
Carboplatino AUC 4,5 una volta ogni 21 giorni.
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Questo obiettivo primario di questo studio di fase 1/2 è valutare la DLT e la MTD di dosi orali crescenti di ABT-751 somministrate BID il giorno 1 di ogni ciclo per 7 giorni in combinazione con carboplatino somministrato in un programma di 21 giorni.
La dose di carboplatino è fissata all'AUC 6 e sarà somministrata il giorno 4 durante il primo ciclo per facilitare l'analisi farmacocinetica.
Durante i cicli successivi entrambi gli agenti verranno somministrati il giorno 1. ABT-751 viene somministrato ai seguenti livelli di dose utilizzando il modello di escalation rapida della dose di Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.
Altri nomi:
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Sperimentale: ABT-751 125 mg e Carboplatino
125 mg BID ABT-751 per via orale per 7 giorni.
Carboplatino AUC 4,5 o 6 una volta ogni 21 giorni.
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Questo obiettivo primario di questo studio di fase 1/2 è valutare la DLT e la MTD di dosi orali crescenti di ABT-751 somministrate BID il giorno 1 di ogni ciclo per 7 giorni in combinazione con carboplatino somministrato in un programma di 21 giorni.
La dose di carboplatino è fissata all'AUC 6 e sarà somministrata il giorno 4 durante il primo ciclo per facilitare l'analisi farmacocinetica.
Durante i cicli successivi entrambi gli agenti verranno somministrati il giorno 1. ABT-751 viene somministrato ai seguenti livelli di dose utilizzando il modello di escalation rapida della dose di Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.
Altri nomi:
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Sperimentale: ABT-751 150 mg e Carboplatino
150 mg BID ABT-751 per via orale per 7 giorni.
Carboplatino AUC 6 una volta ogni 21 giorni.
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Questo obiettivo primario di questo studio di fase 1/2 è valutare la DLT e la MTD di dosi orali crescenti di ABT-751 somministrate BID il giorno 1 di ogni ciclo per 7 giorni in combinazione con carboplatino somministrato in un programma di 21 giorni.
La dose di carboplatino è fissata all'AUC 6 e sarà somministrata il giorno 4 durante il primo ciclo per facilitare l'analisi farmacocinetica.
Durante i cicli successivi entrambi gli agenti verranno somministrati il giorno 1. ABT-751 viene somministrato ai seguenti livelli di dose utilizzando il modello di escalation rapida della dose di Simon: 100, mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg e 200 mg BID.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dose massima tollerata (MTD) di ABT-751 in combinazione con carboplatino
Lasso di tempo: 21 giorni (fine del ciclo 1)
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La dose massima tollerata (MTD) di ABT-751 crescente in combinazione con AUC 6 di carboplatino a dose fissa in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato.
Inizialmente, 1 paziente sarà arruolato nel livello di dose 1.
Se il paziente manifesta una tossicità Gr 2, verranno arruolati altri 2 pazienti a livello di dose.
Se 1 dei 3 pazienti manifesta una tossicità Gr 3 o superiore, la coorte verrà ampliata a 6 pazienti.
Tuttavia, se 1 paziente completa un ciclo al regime di dose assegnato senza tossicità da Gr 2, può iniziare l'arruolamento nella coorte successiva (livello di dose 2).
Lo schema di aumento rapido della dose si applicherà alle coorti da 1 a 3.
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21 giorni (fine del ciclo 1)
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Tasso di risposta obiettiva dei partecipanti che utilizzano una combinazione di ABT-751 e carboplatino
Lasso di tempo: 42 giorni (fine ciclo 2)
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L'efficacia della combinazione con ABT-751 e carboplatino nei pazienti con NSCLC avanzato misurata dal tasso di risposta obiettiva.
Criteri di valutazione per risposta nei criteri di tumori solidi (RECIST) per le lesioni target e valutati mediante TC o RM: risposta completa (CR), la scomparsa di tutte le malattie note determinata da due osservazioni a distanza di almeno quattro settimane.;
Risposta parziale (PR), almeno una diminuzione del 30% o più del carico tumorale totale delle lesioni che sono state misurate per determinare l'effetto della terapia da due osservazioni a non meno di quattro settimane di distanza.;
Risposta globale (OR) = CR + PR
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42 giorni (fine ciclo 2)
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La sopravvivenza mediana nella popolazione studiata
Lasso di tempo: dall'inizio dello studio fino alla morte dell'ultimo soggetto (fino a 100 settimane)
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Sopravvivenza globale mediana utilizzando il metodo Kaplan Meier
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dall'inizio dello studio fino alla morte dell'ultimo soggetto (fino a 100 settimane)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Profilo farmacocinetico di ABT-751 per la fase 2
Lasso di tempo: Confermata la randomizzazione alla massima dose tollerata
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Il profilo farmacocinetico di ABT-751 somministrato in combinazione con carboplatino in un sottogruppo di pazienti, trattati alla MTD o alle dosi raccomandate per la Fase 2.
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Confermata la randomizzazione alla massima dose tollerata
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Numero di pazienti con cellule buccali che dimostrano un declino della ciclina D1
Lasso di tempo: tamponi buccali pretrattamento (giorno 0) e post-trattamento accoppiati al paziente (giorni 4, 8, 22).
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I livelli di ciclina D1 sono stati valutati mediante analisi immunoblot di tamponi buccali pretrattamento (giorno 0) e post-trattamento accoppiati (giorni 4, 8 e 22).
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tamponi buccali pretrattamento (giorno 0) e post-trattamento accoppiati al paziente (giorni 4, 8, 22).
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Konstantin H Dragnev, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Pubblicazioni e link utili
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Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- D0412
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