Badanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne ABT-751 z karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc
Farmakokinetyczne i farmakodynamiczne badanie fazy I/II ABT-751 w skojarzeniu z karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca
Główne cele:
Główne cele tego badania są następujące:
• Określenie toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) i maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) zwiększającej się dawki ABT-751 w połączeniu ze stałą dawką karboplatyny u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC).
• Ocena skuteczności połączenia z ABT-751 i karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym NSCLC
• Określenie mediany przeżycia w badanej populacji
Cele drugorzędne
Cele drugorzędne to:
• Scharakteryzowanie profilu farmakokinetycznego ABT-751 podawanego w skojarzeniu z karboplatyną w podgrupie pacjentów leczonych MTD lub dawkami zalecanymi w fazie 2.
• Określenie farmakodynamiki ABT-751 jako pojedynczego środka i kombinacji ABT-751 i karboplatyny, co oceniono na podstawie analizy cyklu komórkowego komórek błony śluzowej policzka.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Głównym celem tego badania fazy 1/2 jest ocena DLT i MTD rosnących dawek doustnych ABT-751 podawanych BID (dwa razy dziennie) w dniu 1 każdego cyklu przez 7 dni w połączeniu z karboplatyną podawaną w 21-dniowym harmonogram. Dawkę karboplatyny ustalono na AUC 6 i będzie ona podawana w dniu 4 pierwszego cyklu w celu ułatwienia analizy farmakokinetycznej. Podczas kolejnych cykli oba środki będą podawane w Dniu 1. ABT-751 jest podawany w następujących poziomach dawek z zastosowaniem modelu szybkiego zwiększania dawki Simona: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg i 200 mg BID.
Początkowo 1 pacjent zostanie włączony do poziomu dawki 1. Jeśli u pacjenta wystąpi toksyczność 2. stopnia, dodatkowych 2 pacjentów zostanie włączonych do leczenia tym samym poziomem dawki. Jeśli u 1 z 3 pacjentów wystąpi toksyczność stopnia 3 (lub wyższego), kohorta zostanie rozszerzona do 6 pacjentów. Jednakże, jeśli 1 pacjent ukończy jeden cykl w przypisanym schemacie dawkowania bez wystąpienia toksyczności Stopnia 2, można rozpocząć rekrutację do następnej kohorty (poziom dawki 2). Ten schemat szybkiego zwiększania dawki będzie miał zastosowanie do kohort od 1 do 3.
Początkowo do czwartej kohorty (poziom dawki 4) zostanie włączonych co najmniej trzech pacjentów. Jeśli u 1 z 3 pacjentów wystąpi toksyczność stopnia 3 (lub wyższego), kohorta zostanie rozszerzona do 6 pacjentów. Jednakże, jeśli 3 pacjentów ukończy jeden cykl w przypisanym schemacie dawkowania bez wystąpienia toksyczności stopnia 3 (lub wyższego), można rozpocząć rekrutację do następnej kohorty (poziom dawki 5). Ten schemat będzie miał zastosowanie do kohort 4, 5 i 6. MTD definiuje się jako najwyższą dawkę ABT-751 podawaną w połączeniu z karboplatyną, przy której mniej niż 33% pacjentów doświadcza DLT. MTD zostanie ocenione pod koniec pierwszego cyklu (21 dni). Toksyczność zostanie również określona pod koniec cyklu 2, aby ocenić bezpieczeństwo połączenia obu środków w dniu 1. Jeśli MTD nie została określona po zakończeniu 6. kohorty (poziom dawki 6), w oparciu o ogólny przegląd toksyczności w każdej kohorcie, badacz może wybrać dawkę uważaną za zalecaną w badaniach fazy 2. Sześciu pacjentów leczonych w MTD zostanie poddanych ocenie PK (farmakokinetycznej) i PD (farmakodynamicznej). Dodatkowa kohorta 14-20 pacjentów zostanie włączona albo do MTD, albo do dawki zalecanej w fazie 2, podając oba leki pierwszego dnia. Podczas tej części badania pacjenci zostaną wycofani z badania, jeśli wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji:
• Pacjent lub prawnie akceptowany przedstawiciel pacjenta podejmuje decyzję o wycofaniu zgody.
• Odpowiedź pacjenta na terapię jest niezadowalająca, o czym świadczy progresja choroby zgodnie z kryteriami RECIST Criteria for Tumor Response (w ciągu 2 cykli)
• U pacjenta występują objawy toksyczności uważane za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z lekiem, które nie ustąpiły do stopnia co najmniej 2. lub niższego w ciągu trzech tygodni.
• Pacjent wymaga więcej niż jednej redukcji dawki z powodu toksyczności związanej z ABT-751.
• Pacjent wymaga w okresie badania alternatywnego leku antyneoplastynowego, jednoczesnej radioterapii lub operacji jedynego mierzalnego ogniska choroby.
• Pacjentka zajdzie w ciążę lub zacznie karmić piersią.
• Badacz uważa, że przerwanie podawania badanego leku leży w najlepszym interesie pacjenta.
Jeśli objawy toksyczności stopnia 3. lub wyższego wystąpią u 2 lub więcej z pierwszych 6 pacjentów, którzy otrzymali oba leki pierwszego dnia w dawce, przy której nie odnotowano takich działań toksycznych w schemacie ABT-751 dzień 1/karboplatyna dzień 4, dodatkowa pacjenci w drugiej części badania otrzymają ten ostatni schemat.
W przypadku zaobserwowania toksyczności charakterystycznej dla karboplatyny (mielosupresja i inne) przy dawce AUC 6, dawka karboplatyny zostanie zmniejszona do AUC 4,5 i zastosowany zostanie następujący schemat zwiększania dawki, zaczynając od tej samej dawki ABT-751, przy której rozwinęła się toksyczność:
Wszyscy pacjenci powinni otrzymać leki przeciwwymiotne przed podaniem karboplatyny. Można zastosować schemat podawania 10 mg deksametazonu i 100 mg dolasetronu dożylnie przed wlewem karboplatyny.
Rekrutacja do badania będzie ograniczona do pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnych toksyczności lub wycofania świadomej zgody. Chorzy na raka płci męskiej i żeńskiej zostaną wybrani do udziału w badaniu zgodnie z kryteriami selekcji.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Stany Zjednoczone, 03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Co najmniej 18 lat.
- Patologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie NSCLC.
- Co najmniej jedna mierzalna zmiana (nienadająca się do resekcji) do oceny guza w ramach kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST). Zmiany docelowe nie mogły znajdować się w poprzednim porcie promieniowania.
- Zaawansowany stopień zaawansowania choroby (IIIB ze złośliwym wysiękiem opłucnowym lub stopień IV) bez znanego leczenia, który postępuje pomimo leczenia choroby nawracającej/przerzutowej lub wcześniejszego leczenia zostało przerwane z powodu nie do zniesienia toksyczności. Do fazy II badania mogą zostać włączeni wcześniej nieleczeni pacjenci z IIIB ze złośliwym wysiękiem opłucnowym lub NSCLC w stadium IV.
- Dla pacjentów uczestniczących w fazie I części badania nie jest dostępna żadna alternatywna terapia, która mogłaby wydłużyć przeżycie całkowite lub wolne od progresji choroby. Niedopuszczalna toksyczność podczas leczenia pierwszego lub drugiego rzutu lub dowody na progresję choroby.
Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby w następujący sposób:
- Hematologiczne: ANC (bezwzględna liczba neutrofili) ≥ 1200/mm3; Płytki krwi; ≥ 100 000/mm3; hemoglobina: ≥ 8,5 g/dl;
- Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dl; nerkowe (CrCl > 50 ml/min według formuły Jelliffe'a lub Cockcrofta Gaulta),
- Czynność wątroby: bilirubina ≤ 2,0 mg/dl (≤ 3,0 mg/dl u pacjentów z przerzutami do wątroby); AspAT (aminotransferaza asparaginianowa) i ALT (aminotransferaza alaninowa) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) (≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
- Odpowiedni stan sprawności, punktacja 0-1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Dozwolona jest wcześniejsza terapia platyną (cisplatyną, karboplatyną lub oksaliplatyną).
- Pacjent lub prawnie akceptowany przedstawiciel pacjenta dobrowolnie podpisał i opatrzył datą formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
Kryteria wyłączenia:
- Każdy inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat, z wyjątkiem raka in situ.
- Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
- Wyjściowe wyniki kategorii neurologicznej według kryteriów NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) wyższe niż stopnia 1.
- Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia.
- Równoczesna terapia z kolchicyną.
- Wcześniejsza terapia ABT-751.
- Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia eksperymentalnego.
- Jakakolwiek eksperymentalna terapia w ciągu 4 tygodni.
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
- Pacjenci w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety), którzy nie zgadzają się na stosowanie metody antykoncepcji uznanej przez badacza za akceptowalną w trakcie badania i do trzech miesięcy po zakończeniu leczenia.
- Udokumentowana alergia lub nadwrażliwość na karboplatynę lub sulfonamidy.
- Pacjent otrzymał wcześniej więcej niż 2 schematy chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby. Chemioterapia adjuwantowa podana ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania nie wlicza się do tego limitu.
Pacjent jest klasyfikowany jako 3 lub 4 według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA), zdefiniowanej jako:
- Klasa 3: Pacjenci z wyraźnym ograniczeniem aktywności fizycznej, komfortowo wypoczywający, ale mniej niż zwykła aktywność powoduje objawy.
- Klasa 4: Pacjenci nie są w stanie wykonywać żadnej aktywności fizycznej bez objawów, a objawy są obecne nawet w stanie spoczynku.
- Dowody na klinicznie istotne schorzenia, które zagrażają bezpieczeństwu, przestrzeganiu zaleceń lub prowadzeniu badania i/lub badacz uważa, że nie jest w stanie tolerować proponowanego leczenia lub procedur.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: ABT-751 100 mg i karboplatyna
100 mg BID ABT-751 doustnie przez 7 dni.
Karboplatyna AUC 4,5 raz na 21 dni.
|
Głównym celem tego badania fazy 1/2 jest ocena DLT i MTD zwiększających się doustnych dawek ABT-751 podawanych BID w dniu 1 każdego cyklu przez 7 dni w połączeniu z karboplatyną podawaną w schemacie 21-dniowym.
Dawkę karboplatyny ustalono na AUC 6 i będzie ona podawana w dniu 4 pierwszego cyklu w celu ułatwienia analizy farmakokinetycznej.
Podczas kolejnych cykli oba środki będą podawane w Dniu 1. ABT-751 jest podawany w następujących poziomach dawek z zastosowaniem modelu szybkiego zwiększania dawki Simona: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg i 200 mg BID.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ABT-751 125 mg i karboplatyna
125 mg BID ABT-751 doustnie przez 7 dni.
Karboplatyna AUC 4,5 lub 6 raz na 21 dni.
|
Głównym celem tego badania fazy 1/2 jest ocena DLT i MTD zwiększających się doustnych dawek ABT-751 podawanych BID w dniu 1 każdego cyklu przez 7 dni w połączeniu z karboplatyną podawaną w schemacie 21-dniowym.
Dawkę karboplatyny ustalono na AUC 6 i będzie ona podawana w dniu 4 pierwszego cyklu w celu ułatwienia analizy farmakokinetycznej.
Podczas kolejnych cykli oba środki będą podawane w Dniu 1. ABT-751 jest podawany w następujących poziomach dawek z zastosowaniem modelu szybkiego zwiększania dawki Simona: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg i 200 mg BID.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ABT-751 150 mg i karboplatyna
150 mg BID ABT-751 doustnie przez 7 dni.
Karboplatyna AUC 6 raz na 21 dni.
|
Głównym celem tego badania fazy 1/2 jest ocena DLT i MTD zwiększających się doustnych dawek ABT-751 podawanych BID w dniu 1 każdego cyklu przez 7 dni w połączeniu z karboplatyną podawaną w schemacie 21-dniowym.
Dawkę karboplatyny ustalono na AUC 6 i będzie ona podawana w dniu 4 pierwszego cyklu w celu ułatwienia analizy farmakokinetycznej.
Podczas kolejnych cykli oba środki będą podawane w Dniu 1. ABT-751 jest podawany w następujących poziomach dawek z zastosowaniem modelu szybkiego zwiększania dawki Simona: 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg i 200 mg BID.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) ABT-751 w połączeniu z karboplatyną
Ramy czasowe: 21 dni (koniec cyklu 1)
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) zwiększającej się dawki ABT-751 w skojarzeniu ze stałą dawką karboplatyny AUC 6 u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC).
Początkowo 1 pacjent zostanie włączony do poziomu dawki 1.
Jeśli pacjent doświadczy toksyczności grupy 2, dodatkowych 2 pacjentów zostanie włączonych na poziomie dawki.
Jeśli 1 z 3 pacjentów doświadczy toksyczności Gr 3 lub wyższej, kohorta zostanie rozszerzona do 6 pacjentów.
Jednakże, jeśli 1 pacjent ukończy jeden cykl w przypisanym schemacie dawkowania bez toksyczności Gr 2, można rozpocząć rekrutację do następnej kohorty (poziom dawki 2).
Schemat szybkiego zwiększania dawki będzie miał zastosowanie do kohort od 1 do 3.
|
21 dni (koniec cyklu 1)
|
|
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi uczestników stosujących kombinację ABT-751 i karboplatyny
Ramy czasowe: 42 dni (koniec cyklu 2)
|
Skuteczność połączenia z ABT-751 i karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym NSCLC mierzona odsetkiem obiektywnych odpowiedzi.
Kryteria oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych (RECIST) dla docelowych zmian chorobowych i oceniane za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego: odpowiedź całkowita (CR), zniknięcie wszystkich znanych chorób określone na podstawie dwóch obserwacji w odstępie nie krótszym niż cztery tygodnie;
Częściowa odpowiedź (PR), Co najmniej 30% lub więcej zmniejszenie całkowitego obciążenia nowotworem zmian chorobowych, które zostały zmierzone w celu określenia efektu terapii w dwóch obserwacjach w odstępie nie krótszym niż cztery tygodnie.;
Ogólna odpowiedź (OR) = CR + PR
|
42 dni (koniec cyklu 2)
|
|
Mediana przeżycia w badanej populacji
Ramy czasowe: od rozpoczęcia badania do śmierci ostatniego uczestnika (do 100 tygodni)
|
Mediana przeżycia całkowitego przy użyciu metody Kaplana-Meiera
|
od rozpoczęcia badania do śmierci ostatniego uczestnika (do 100 tygodni)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Profil farmakokinetyczny ABT-751 dla fazy 2
Ramy czasowe: Potwierdzono randomizację do maksymalnej tolerowanej dawki
|
Profil farmakokinetyczny ABT-751 podawanego w skojarzeniu z karboplatyną w podgrupie pacjentów leczonych MTD lub dawkami zalecanymi w fazie 2.
|
Potwierdzono randomizację do maksymalnej tolerowanej dawki
|
|
Liczba pacjentów z komórkami policzkowymi wykazującymi spadek cykliny D1
Ramy czasowe: wymazy z jamy ustnej przed leczeniem (dzień 0) i sparowane po leczeniu (dni 4, 8, 22).
|
Poziomy cykliny D1 oceniano za pomocą analiz immunoblot wymazów z policzków przed leczeniem (dzień 0) i par po leczeniu (dzień 4, 8 i 22).
|
wymazy z jamy ustnej przed leczeniem (dzień 0) i sparowane po leczeniu (dni 4, 8, 22).
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Konstantin H Dragnev, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- D0412
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .