NETs: 新生児の炎症または感染における保護または害

全身性炎症反応症候群 (SIRS)、敗血症、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、および新生児慢性肺疾患 (CLD) を含む多くの小児疾患は、急性炎症反応の調節不全と関連しています [1]。 壊死性腸炎（NEC）もそうです。 未熟児の病気であるNECは、極低出生体重児の10%を苦しめます。 この病気はしばしば致命的です [2]。 それほど重要ではありませんが、壊滅的な後遺症には、腸穿孔、短腸症候群、肝不全を伴う可能性のある長期の完全非経口栄養、長期の集中治療室滞在などがあります。 未熟児、経腸栄養、感染および腸管虚血の危険因子がNECに関連しているが、病因は不明のままである[3]。

NEC の最終的な共通経路は、少なくとも部分的に、生物学的に活性なリン脂質血小板活性化因子 (PAF) を介して媒介されるようです。 特定された NEC の各危険因子は、未熟児の PAF の血清レベルを上昇させます[4、5]。 さらに、PAFの異化に関与する酵素であるPAF-アセチルヒドロラーゼ（PAF-AH）の血清レベルは、正期産児と比較して未熟児で低く、幼児や成人と比較して正期産児で低い[6、7]。 PAF アンタゴニストの臨床試験はヒト未熟児で実施されたことはありませんが、さまざまな PAF アンタゴニストが動物モデルで NEC 様の臨床疾患を予防します [8-10]。

動物モデルからの他のデータは、NEC の病因における多形核白血球 (PMN) の重要な役割を示唆しています。 Musemeche ら。 PAFの大動脈内注射により、ラットにNEC様疾患を誘発した[11]。 彼らは、好中球減少症の誘発に重要な副作用プロファイルを持つ化学療法剤であるビンブラスチンを使用して、PAFの大動脈内注射の4日前にラットに好中球減少症を誘発しました。 ビンブラスチン誘発性好中球減少症は、NEC 様疾患の臨床的および病理学的症状を予防するものでした。 他の研究者は、腸虚血/再灌流を受けたラットの胃腸管におけるPAFレベルの増加を実証しました。 腸の PAF レベルの上昇は、PMN を化学的に誘引し、プライミングすることが示されました [12]。

急性炎症反応におけるヒト PMN の役割は十分に文書化されています。 それらは、非特異的免疫応答において基本的な役割を果たし、細菌の食作用および殺菌に関与する損傷または炎症の領域に急速に動員されます。 PMN の欠乏または損傷に関連する障害 (好中球減少症、慢性肉芽腫症、白血球接着不全) は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌による感染の素因となります [13]。 ただし、急性炎症反応のこの強力なコンポーネントの規制は不可欠です。 ARDS、虚血/再灌流障害、関節リウマチなどの障害は、PMN の急性炎症反応の調節不全に起因するようです [1]。

急性炎症における PMN の応答を調節する分子メカニズムは完全には理解されていません。 好中球のプライミングでは、fMLP や PAF などのメディエーターによる受容体媒介刺激による NADPH オキシダーゼ酵素の活性化は、さまざまな細胞二次メッセンジャーと Rho ファミリー GTPase Rac2 が関与するますます複雑なプロセスです [14、15]。 PMN 合成と IL-8 などの炎症誘発性サイトカインの放出を調節するメカニズムは、あまりよく理解されていません。 PMN アポトーシスを制御するメカニズムもよくわかっていません。 in vitro および in vivo の研究では、ヒト PMN のプライミングに関与する炎症誘発性物質も、PMN に組み込まれたアポトーシスを受ける能力を遅らせることによって、これらの細胞の寿命に影響を与えることが示されています。 ヒト PMN に関する in vitro 研究では、顆粒球/マクロファージ - コロニー刺激因子 (GM-CSF)、インターロイキン-8 (IL-8)、リポ多糖 (LPS)、補体 5a (C5a)、およびインターロイキン-6 ( IL-6) は PMN アポトーシスを阻害しますが、腫瘍壊死因子 (TNF) と Fas-リガンド (Fas-L) は好中球アポトーシスの速度を加速します [16]。