NET: protección o daño en la inflamación o infección neonatal

Muchas enfermedades pediátricas, incluido el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), la sepsis, el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) y la Enfermedad Pulmonar Crónica (EPC) neonatal, se han asociado con la desregulación de la respuesta inflamatoria aguda [1]. Lo mismo ocurre con la enterocolitis necrosante (ECN). NEC, una enfermedad de los bebés prematuros, afecta al 10% de los bebés de muy bajo peso al nacer. Esta enfermedad es a menudo fatal [2]. Las secuelas menos significativas pero no obstante devastadoras incluyen perforación intestinal, síndrome de intestino corto, nutrición parenteral total prolongada con posible insuficiencia hepática concomitante y una estadía prolongada en la unidad de cuidados intensivos. La etiología sigue siendo desconocida, aunque los factores de riesgo de prematuridad, alimentación enteral, infección e isquemia intestinal están asociados con NEC [3].

La vía común final para NEC parece estar mediada, al menos en parte, por el factor activador de plaquetas (PAF) fosfolípido biológicamente activo. Cada factor de riesgo identificado para NEC aumenta los niveles séricos de PAF en bebés prematuros [4, 5]. Además, los niveles séricos de PAF-acetilhidrolasa (PAF-AH), la enzima responsable de catabolizar PAF, son más bajos en los bebés prematuros en comparación con los bebés a término y más bajos en los bebés a término en comparación con los niños pequeños y los adultos [6, 7]. Aunque no se han realizado ensayos clínicos de antagonistas de PAF en bebés humanos prematuros, varios antagonistas de PAF previenen enfermedades clínicas similares a NEC en modelos animales [8-10].

Otros datos de modelos animales sugieren un papel destacado de los leucocitos polimorfonucleares (PMN) en la patogénesis de NEC. Musemeche et al. enfermedad similar a NEC inducida en ratas por inyección intraaórtica de PAF [11]. Usaron vinblastina, un agente quimioterapéutico con un perfil de efectos secundarios importante para la inducción de neutropenia, para inducir neutropenia en ratas cuatro días antes de la inyección intraaórtica de PAF. La neutropenia inducida por vinblastina fue protectora para las manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad tipo NEC. Otros investigadores han demostrado un aumento en los niveles de PAF en el tracto gastrointestinal de ratas sometidas a isquemia/reperfusión intestinal. Luego se demostró que los niveles elevados de PAF intestinal atraen con quimioterapia y preparan los PMN [12].

El papel de los PMN humanos en la respuesta inflamatoria aguda está bien documentado. Desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria no específica y son reclutados rápidamente en áreas de lesión o inflamación donde participan en la fagocitosis y muerte bacteriana. Los trastornos asociados con una deficiencia o deterioro de los PMN (neutropenia, enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia de adhesión leucocitaria) predisponen a infecciones con bacterias gramnegativas y grampositivas [13]. Sin embargo, es imperativa la regulación de este potente componente de la respuesta inflamatoria aguda. Trastornos como el SDRA, la lesión por isquemia/reperfusión y la artritis reumatoide parecen ser el resultado de la desregulación de la respuesta inflamatoria aguda de los PMN [1].

Los mecanismos moleculares que regulan la respuesta de los PMN en la inflamación aguda no se conocen por completo. En el cebado de neutrófilos, la activación de la enzima NADPH oxidasa a través de la estimulación mediada por receptores con mediadores como fMLP o PAF es un proceso cada vez más complejo que involucra a varios mensajeros secundarios celulares y la familia Rho GTPase Rac2 [14, 15]. Los mecanismos que regulan la síntesis de PMN y la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-8 son menos conocidos. Los mecanismos que regulan la apoptosis de PMN tampoco se comprenden bien. Los estudios in vitro e in vivo indican que los agentes proinflamatorios responsables del cebado de los PMN humanos también afectan la longevidad de esas células al retrasar la capacidad incorporada de los PMN para sufrir apoptosis. Los estudios in vitro en PMN humanos muestran que los mediadores proinflamatorios como el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF), la interleucina-8 (IL-8), el lipopolisacárido (LPS), el complemento 5a (C5a) y la interleucina-6 ( IL-6) inhiben la apoptosis de PMN, mientras que el factor de necrosis tumoral (TNF) y el ligando Fas (Fas-L) aceleran la tasa de apoptosis de los neutrófilos [16].