NET: Beskyttelse eller skade ved neonatal betennelse eller infeksjon

Mange pediatriske sykdommer inkludert systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), sepsis, akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS) og neonatal kronisk lungesykdom (CLD) har vært assosiert med dysregulering av den akutte inflammatoriske responsen [1]. Slik er det også med nekrotiserende enterokolitt (NEC). NEC, en sykdom hos premature spedbarn, rammer 10 % av spedbarn med svært lav fødselsvekt. Denne sykdommen er ofte dødelig [2]. Mindre signifikante, men ikke desto mindre ødeleggende følgetilstander inkluderer intestinal perforering, kort tarmsyndrom, forlenget total parenteral ernæring med mulig samtidig leversvikt og et forlenget opphold på intensivavdelingen. Etiologien er fortsatt ukjent, selv om risikofaktorer for prematuritet, enteral mat, infeksjon og intestinal iskemi er assosiert med NEC [3].

Den endelige vanlige veien for NEC ser ut til, i det minste delvis, å være mediert gjennom den biologisk aktive fosfolipid-blodplateaktiverende faktoren (PAF). Hver identifisert risikofaktor for NEC øker serumnivåene av PAF hos premature spedbarn [4, 5]. Videre er serumnivåer av PAF-acetylhydrolase (PAF-AH), enzymet som er ansvarlig for å katabolisere PAF, lavere hos premature spedbarn sammenlignet med fullførte spedbarn og lavere hos fullbårne spedbarn sammenlignet med små barn og voksne [6, 7]. Selv om ingen kliniske studier av PAF-antagonister har blitt utført hos premature spedbarn, forhindrer ulike PAF-antagonister NEC-lignende klinisk sykdom i dyremodeller [8-10].

Andre data fra dyremodeller antyder en fremtredende rolle til den polymorfonukleære leukocytten (PMN) i patogenesen til NEC. Musemeche et al. indusert NEC-lignende sykdom hos rotter ved intra-aorta injeksjon av PAF [11]. De brukte vinblastin, et kjemoterapeutisk middel med en bivirkningsprofil som er signifikant for induksjon av nøytropeni, for å indusere nøytropeni hos rotter fire dager før intraaorta-injeksjon av PAF. Den vinblastininduserte nøytropenien var beskyttende for de kliniske og patologiske manifestasjonene av NEC-lignende sykdom. Andre etterforskere har vist en økning i PAF-nivåer i mage-tarmkanalen til rotter utsatt for tarmiskemi/reperfusjon. De forhøyede nivåene av intestinal PAF ble deretter vist å tiltrekke seg cellegift og prime PMN [12].

Rollen til det menneskelige PMN i den akutte inflammatoriske responsen er godt dokumentert. De spiller en grunnleggende rolle i den ikke-spesifikke immunresponsen og rekrutteres raskt til områder med skade eller betennelse hvor de deltar i bakteriell fagocytose og drap. Lidelser assosiert med mangel eller svekkelse av PMN (nøytropeni, kronisk granulomatøs sykdom, leukocyttadhesjonsmangel) disponerer for infeksjoner med gram-negative og gram-positive bakterier [13]. Imidlertid er regulering av denne potente komponenten av den akutte inflammatoriske responsen avgjørende. Lidelser som ARDS, iskemi/reperfusjonsskade og revmatoid artritt ser ut til å skyldes dysregulering av PMNs akutte inflammatoriske respons [1].

De molekylære mekanismene som regulerer PMNs respons ved akutt betennelse er ikke fullt ut forstått. Ved nøytrofil priming er aktiveringen av NADPH-oksidaseenzymet via reseptormediert stimulering med mediatorer som fMLP eller PAF en stadig mer kompleks prosess som involverer ulike cellulære sekundære budbringere og Rho-familien GTPase Rac2 [14, 15]. Mekanismene som regulerer PMN-syntese og frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner som IL-8 er mindre godt forstått. Mekanismene som regulerer PMN-apoptose er heller ikke godt forstått. In vitro- og in vivo-studier indikerer at de pro-inflammatoriske midlene som er ansvarlige for priming av humane PMN, også påvirker levetiden til disse cellene ved å forsinke PMNs innebygde kapasitet til å gjennomgå apoptose. In vitro-studier på humane PMN viser at pro-inflammatoriske mediatorer som Granulocyte/Macrophage - Colony Stimulating Factor (GM-CSF), Interleukin-8 (IL-8), Lipopolysaccharide (LPS), Complement 5a (C5a) og Interleukin-6 ( IL-6) hemmer PMN-apoptose, mens tumornekrosefaktor (TNF) og Fas-ligand (Fas-L) akselererer hastigheten av nøytrofil apoptose [16].