NET's: bescherming of schade bij neonatale ontsteking of infectie

Veel pediatrische ziekten, waaronder Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) en neonatale chronische longziekte (CLD) zijn in verband gebracht met ontregeling van de acute ontstekingsreactie [1]. Zo is het ook met necrotiserende enterocolitis (NEC). NEC, een ziekte van premature baby's, treft 10% van de baby's met een zeer laag geboortegewicht. Deze ziekte is vaak dodelijk [2]. Minder significante maar desalniettemin verwoestende gevolgen zijn onder meer darmperforatie, kortedarmsyndroom, langdurige totale parenterale voeding met mogelijk gelijktijdig leverfalen en een langdurig verblijf op de intensive care. De etiologie blijft onbekend, hoewel risicofactoren van vroeggeboorte, enterale voedingen, infectie en intestinale ischemie in verband worden gebracht met NEC [3].

De uiteindelijke gemeenschappelijke route voor NEC lijkt, althans gedeeltelijk, te worden gemedieerd door de biologisch actieve fosfolipide-bloedplaatjesactiverende factor (PAF). Elke geïdentificeerde risicofactor voor NEC verhoogt de serumspiegels van PAF bij te vroeg geboren baby's [4, 5]. Bovendien zijn de serumspiegels van PAF-acetylhydrolase (PAF-AH), het enzym dat verantwoordelijk is voor het kataboliseren van PAF, lager bij te vroeg geboren baby's dan bij voldragen baby's en lager bij voldragen baby's in vergelijking met jonge kinderen en volwassenen [6, 7]. Hoewel er geen klinische onderzoeken met PAF-antagonisten zijn uitgevoerd bij te vroeg geboren baby's, voorkomen verschillende PAF-antagonisten NEC-achtige klinische ziekte in diermodellen [8-10].

Andere gegevens van diermodellen suggereren een prominente rol van de polymorfonucleaire leukocyt (PMN) in de pathogenese van NEC. Musemeche et al. geïnduceerde NEC-achtige ziekte bij ratten door intra-aorta-injectie van PAF [11]. Ze gebruikten vinblastine, een chemotherapeutisch middel met een bijwerkingenprofiel dat significant is voor de inductie van neutropenie, om neutropenie bij ratten te induceren vier dagen voorafgaand aan intra-aortale injectie van PAF. De door vinblastine geïnduceerde neutropenie was beschermend voor de klinische en pathologische manifestaties van NEC-achtige ziekte. Andere onderzoekers hebben een verhoging van de PAF-waarden aangetoond in het maagdarmkanaal van ratten die zijn blootgesteld aan ischemie/reperfusie van de darm. De verhoogde niveaus van intestinale PAF bleken vervolgens PMN's door chemo aan te trekken en te primen [12].

De rol van het menselijke PMN in de acute ontstekingsreactie is goed gedocumenteerd. Ze spelen een fundamentele rol in de niet-specifieke immuunrespons en worden snel gerekruteerd naar gebieden met letsel of ontsteking waar ze deelnemen aan bacteriële fagocytose en -doding. Aandoeningen geassocieerd met een deficiëntie of stoornis van PMN's (neutropenie, chronische granulomateuze ziekte, leukocytadhesiedeficiëntie) maken vatbaar voor infecties met gramnegatieve en grampositieve bacteriën [13]. Regulatie van deze krachtige component van de acute ontstekingsreactie is echter absoluut noodzakelijk. Aandoeningen zoals ARDS, ischemie/reperfusieletsel en reumatoïde artritis lijken het gevolg te zijn van de ontregeling van de acute ontstekingsreactie van de PMN's [1].

De moleculaire mechanismen die de respons van PMN's bij acute ontsteking reguleren, worden niet volledig begrepen. Bij neutrofielpriming is de activering van het NADPH-oxidase-enzym via receptor-gemedieerde stimulatie met mediatoren zoals fMLP of PAF een steeds complexer proces waarbij verschillende cellulaire secundaire boodschappers en de Rho-familie GTPase Rac2 betrokken zijn [14, 15]. De mechanismen die PMN-synthese en afgifte van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-8 reguleren, zijn minder goed begrepen. De mechanismen die PMN-apoptose reguleren, zijn ook niet goed begrepen. In vitro- en in vivo-onderzoeken geven aan dat de pro-inflammatoire middelen die verantwoordelijk zijn voor de priming van menselijke PMN's ook de levensduur van die cellen beïnvloeden door het ingebouwde vermogen van PMN's om apoptose te ondergaan te vertragen. In-vitro-onderzoeken met PMN's bij mensen tonen aan dat pro-inflammatoire mediatoren zoals Granulocyte/Macrophage - Colony Stimulating Factor (GM-CSF), Interleukin-8 (IL-8), Lipopolysaccharide (LPS), Complement 5a (C5a) en Interleukin-6 ( IL-6) remmen PMN-apoptose, terwijl Tumor Necrosis Factor (TNF) en Fas-ligand (Fas-L) de snelheid van neutrofiele apoptose versnellen [16].