NET: Ochrana nebo poškození při novorozeneckém zánětu nebo infekci

Mnoho dětských onemocnění včetně syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), sepse, syndromu akutní respirační tísně (ARDS) a neonatálního chronického plicního onemocnění (CLD) bylo spojeno s dysregulací akutní zánětlivé odpovědi [1]. Tak je to s nekrotizující enterokolitidou (NEC). NEC, onemocnění předčasně narozených dětí, postihuje 10 % dětí s velmi nízkou porodní hmotností. Toto onemocnění je často smrtelné [2]. Mezi méně významné, ale přesto devastující následky patří perforace střeva, syndrom krátkého střeva, prodloužená totální parenterální výživa s možným doprovodným selháním jater a prodloužený pobyt na jednotce intenzivní péče. Etiologie zůstává neznámá, ačkoli rizikové faktory nedonošenosti, enterální výživy, infekce a střevní ischemie jsou spojeny s NEC [3].

Zdá se, že poslední společná cesta pro NEC je, alespoň částečně, zprostředkována prostřednictvím biologicky aktivního fosfolipidového faktoru aktivujícího destičky (PAF). Každý identifikovaný rizikový faktor NEC zvyšuje sérové ​​hladiny PAF u předčasně narozených dětí [4, 5]. Kromě toho jsou sérové ​​hladiny PAF-acetylhydrolázy (PAF-AH), enzymu odpovědného za katabolizaci PAF, nižší u předčasně narozených dětí ve srovnání s donošenými dětmi a nižší u donošených dětí ve srovnání s malými dětmi a dospělými [6, 7]. Ačkoli nebyly provedeny žádné klinické studie antagonistů PAF u nedonošených lidských kojenců, různí antagonisté PAF zabraňují klinickému onemocnění podobnému NEC na zvířecích modelech [8-10].

Další údaje ze zvířecích modelů naznačují významnou roli polymorfonukleárních leukocytů (PMN) v patogenezi NEC. Musemeche a kol. indukovala onemocnění podobné NEC u potkanů ​​intraaortální injekcí PAF [11]. Použili vinblastin, chemoterapeutikum s profilem vedlejších účinků významným pro indukci neutropenie, k indukci neutropenie u potkanů ​​čtyři dny před intraaortální injekcí PAF. Neutropenie vyvolaná vinblastinem byla protektivní pro klinické a patologické projevy nemoci podobné NEC. Jiní výzkumníci prokázali zvýšení hladin PAF v gastrointestinálním traktu krys vystavených ischemii/reperfuzi střeva. Ukázalo se, že zvýšené hladiny střevního PAF chemo přitahují a aktivují PMN [12].

Úloha lidského PMN v akutní zánětlivé reakci je dobře zdokumentována. Hrají zásadní roli v nespecifické imunitní reakci a rychle se rekrutují do oblastí poranění nebo zánětu, kde se účastní bakteriální fagocytózy a zabíjení. Poruchy spojené s deficitem nebo poruchou PMN (neutropenie, chronické granulomatózní onemocnění, deficit adheze leukocytů) predisponují k infekcím gramnegativními a grampozitivními bakteriemi [13]. Regulace této silné složky akutní zánětlivé reakce je však nezbytná. Zdá se, že poruchy jako ARDS, ischemické/reperfuzní poškození a revmatoidní artritida jsou výsledkem dysregulace akutní zánětlivé reakce PMN [1].

Molekulární mechanismy regulující odpověď PMN při akutním zánětu nejsou plně pochopeny. Při aktivaci neutrofilů je aktivace enzymu NADPH oxidázy prostřednictvím receptorem zprostředkované stimulace s mediátory, jako je fMLP nebo PAF, stále složitějším procesem zahrnujícím různé buněčné sekundární posly a Rho rodinu GTPázy Rac2 [14, 15]. Mechanismy regulující syntézu PMN a uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako je IL-8, jsou méně dobře známy. Mechanismy regulující apoptózu PMN také nejsou dobře známy. Studie in vitro a in vivo naznačují, že prozánětlivá činidla zodpovědná za aktivaci lidských PMN také ovlivňují životnost těchto buněk tím, že oddalují vestavěnou kapacitu PMN podstoupit apoptózu. Studie in vitro na lidských PMN ukazují, že prozánětlivé mediátory, jako jsou granulocyty/makrofágy – faktor stimulující kolonie (GM-CSF), interleukin-8 (IL-8), lipopolysacharid (LPS), komplement 5a (C5a) a interleukin-6 ( IL-6) inhibují apoptózu PMN, zatímco tumor nekrotizující faktor (TNF) a Fas-ligand (Fas-L) urychlují rychlost apoptózy neutrofilů [16].