NET: защита или вред при неонатальном воспалении или инфекции

Многие детские заболевания, включая синдром системного воспалительного ответа (ССВО), сепсис, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и неонатальное хроническое заболевание легких (ХЗЛ), связаны с нарушением регуляции острого воспалительного ответа [1]. Так и при некротическом энтероколите (НЭК). НЭК, болезнь недоношенных детей, поражает 10% детей с очень низкой массой тела при рождении. Это заболевание часто заканчивается летальным исходом [2]. Менее значительные, но, тем не менее, разрушительные последствия включают перфорацию кишечника, синдром короткой кишки, длительное полное парентеральное питание с возможной сопутствующей печеночной недостаточностью и длительное пребывание в отделении интенсивной терапии. Этиология остается неизвестной, хотя факторы риска недоношенности, энтерального питания, инфекции и ишемии кишечника связаны с НЭК [3].

Окончательный общий путь НЭК, по-видимому, по крайней мере частично, опосредован биологически активным фосфолипидным фактором активации тромбоцитов (ФАТ). Каждый идентифицированный фактор риска НЭК повышает уровень ФАТ в сыворотке крови недоношенных детей [4, 5]. Кроме того, сывороточные уровни PAF-ацетилгидролазы (PAF-AH), фермента, ответственного за катаболизм PAF, ниже у недоношенных детей по сравнению с доношенными детьми и ниже у доношенных детей по сравнению с детьми младшего возраста и взрослыми [6, 7]. Хотя клинических испытаний антагонистов PAF у недоношенных детей не проводилось, различные антагонисты PAF предотвращают клиническое заболевание, подобное NEC, на животных моделях [8-10].

Другие данные, полученные на животных моделях, свидетельствуют о выдающейся роли полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в патогенезе НЭК. Мусемече и др. индуцировали NEC-подобное заболевание у крыс внутриаортальной инъекцией PAF [11]. Они использовали винбластин, химиотерапевтический агент с профилем побочных эффектов, значительным для индукции нейтропении, для индукции нейтропении у крыс за четыре дня до внутриаортальной инъекции PAF. Вызванная винбластином нейтропения защищала от клинических и патологических проявлений НЭК-подобного заболевания. Другие исследователи продемонстрировали повышение уровня PAF в желудочно-кишечном тракте крыс, подвергшихся ишемии/реперфузии кишечника. Затем было показано, что повышенные уровни PAF в кишечнике хемопривлекают и активируют PMN [12].

Роль PMN человека в острой воспалительной реакции хорошо документирована. Они играют фундаментальную роль в неспецифическом иммунном ответе и быстро рекрутируются в области повреждения или воспаления, где они участвуют в бактериальном фагоцитозе и уничтожении. Заболевания, связанные с дефицитом или нарушением PMN (нейтропения, хроническая гранулематозная болезнь, недостаточность адгезии лейкоцитов), предрасполагают к инфицированию грамотрицательными и грамположительными бактериями [13]. Однако регуляция этого мощного компонента острой воспалительной реакции является обязательной. Такие расстройства, как ОРДС, ишемия/реперфузионное повреждение и ревматоидный артрит, по-видимому, являются результатом нарушения регуляции острого воспалительного ответа ПЯЛ [1].

Молекулярные механизмы, регулирующие реакцию ПЯЛ при остром воспалении, до конца не изучены. При праймировании нейтрофилов активация фермента NADPH-оксидазы посредством рецептор-опосредованной стимуляции медиаторами, такими как fMLP или PAF, представляет собой все более сложный процесс с участием различных клеточных вторичных мессенджеров и Rho-семейства GTPase Rac2 [14, 15]. Менее понятны механизмы, регулирующие синтез PMN и высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-8. Механизмы, регулирующие апоптоз PMN, также недостаточно изучены. Исследования in vitro и in vivo показывают, что провоспалительные агенты, ответственные за праймирование человеческих PMN, также влияют на продолжительность жизни этих клеток, задерживая встроенную способность PMN подвергаться апоптозу. Исследования in vitro на человеческих PMN показывают, что провоспалительные медиаторы, такие как гранулоцитарный/макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерлейкин-8 (IL-8), липополисахарид (LPS), комплемент 5a (C5a) и интерлейкин-6 ( IL-6) ингибирует апоптоз PMN, а фактор некроза опухоли (TNF) и Fas-лиганд (Fas-L) ускоряют скорость апоптоза нейтрофилов [16].