NET: protezione o danno nell'infiammazione o infezione neonatale

Molte malattie pediatriche, tra cui la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), la sepsi, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e la malattia polmonare cronica neonatale (CLD) sono state associate alla disregolazione della risposta infiammatoria acuta [1]. Così è con l'enterocolite necrotizzante (NEC). NEC, una malattia dei neonati prematuri, colpisce il 10% dei neonati di peso molto basso alla nascita. Questa malattia è spesso fatale [2]. Le sequele meno significative ma comunque devastanti includono la perforazione intestinale, la sindrome dell'intestino corto, la nutrizione parenterale totale prolungata con possibile concomitante insufficienza epatica e una prolungata degenza in unità di terapia intensiva. L'eziologia rimane sconosciuta, sebbene i fattori di rischio di prematurità, alimentazione enterale, infezione e ischemia intestinale siano associati a NEC [3].

Il percorso comune finale per NEC sembra, almeno in parte, essere mediato dal fattore di attivazione piastrinica fosfolipidica biologicamente attivo (PAF). Ciascun fattore di rischio identificato per NEC aumenta i livelli sierici di PAF nei neonati prematuri[4, 5]. Inoltre, i livelli sierici di PAF-acetilidrolasi (PAF-AH), l'enzima responsabile della catabolizzazione del PAF, sono più bassi nei neonati prematuri rispetto ai neonati a termine e più bassi nei neonati a termine rispetto ai bambini piccoli e agli adulti [6, 7]. Sebbene non siano stati condotti studi clinici sugli antagonisti della PAF nei neonati umani prematuri, vari antagonisti della PAF prevengono la malattia clinica simile al NEC nei modelli animali [8-10].

Altri dati provenienti da modelli animali suggeriscono un ruolo di primo piano dei leucociti polimorfonucleati (PMN) nella patogenesi della NEC. Musemache et al. malattia NEC-simile indotta nei ratti mediante iniezione intra-aortica di PAF [11]. Hanno usato la vinblastina, un agente chemioterapico con un profilo di effetti collaterali significativo per l'induzione della neutropenia, per indurre la neutropenia nei ratti quattro giorni prima dell'iniezione intra-aortica di PAF. La neutropenia indotta dalla vinblastina era protettiva per le manifestazioni cliniche e patologiche della malattia simile al NEC. Altri ricercatori hanno dimostrato un aumento dei livelli di PAF nei tratti gastrointestinali di ratti sottoposti a ischemia/riperfusione intestinale. È stato quindi dimostrato che i livelli elevati di PAF intestinale attirano la chemio e innescano i PMN [12].

Il ruolo del PMN umano nella risposta infiammatoria acuta è ben documentato. Svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria aspecifica e vengono rapidamente reclutati in aree di lesione o infiammazione dove partecipano alla fagocitosi batterica e all'uccisione. I disturbi associati a una carenza o compromissione dei PMN (neutropenia, malattia granulomatosa cronica, deficit di adesione leucocitaria) predispongono alle infezioni da batteri gram-negativi e gram-positivi [13]. Tuttavia, la regolazione di questo potente componente della risposta infiammatoria acuta è imperativa. Disturbi come l'ARDS, il danno da ischemia/riperfusione e l'artrite reumatoide sembrano derivare dalla disregolazione della risposta infiammatoria acuta dei PMN [1].

I meccanismi molecolari che regolano la risposta dei PMN nell'infiammazione acuta non sono completamente compresi. Nel priming dei neutrofili, l'attivazione dell'enzima NADPH ossidasi tramite stimolazione mediata dal recettore con mediatori come fMLP o PAF è un processo sempre più complesso che coinvolge vari messaggeri secondari cellulari e la famiglia Rho GTPase Rac2 [14, 15]. I meccanismi che regolano la sintesi di PMN e il rilascio di citochine pro-infiammatorie come IL-8 sono meno conosciuti. Anche i meccanismi che regolano l'apoptosi dei PMN non sono ben compresi. Studi in vitro e in vivo indicano che gli agenti pro-infiammatori responsabili dell'innesco dei PMN umani influenzano anche la longevità di quelle cellule ritardando la capacità intrinseca dei PMN di subire l'apoptosi. Studi in vitro sui PMN umani mostrano che mediatori pro-infiammatori come Granulociti/Macrofagi - Fattore stimolante le colonie (GM-CSF), Interleuchina-8 (IL-8), Lipopolisaccaride (LPS), Complemento 5a (C5a) e Interleuchina-6 ( IL-6) inibiscono l'apoptosi dei PMN, mentre il fattore di necrosi tumorale (TNF) e il ligando Fas (Fas-L) accelerano il tasso di apoptosi dei neutrofili [16].