NET: Beskyttelse eller skade ved neonatal betændelse eller infektion

Mange pædiatriske sygdomme, herunder Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) og neonatal Chronic Lung Disease (CLD) er blevet forbundet med dysregulering af det akutte inflammatoriske respons [1]. Sådan er det også med nekrotiserende enterocolitis (NEC). NEC, en sygdom hos for tidligt fødte spædbørn, rammer 10 % af spædbørn med meget lav fødselsvægt. Denne sygdom er ofte dødelig [2]. Mindre signifikante, men ikke desto mindre ødelæggende følgesygdomme omfatter tarmperforering, kort tarmsyndrom, forlænget total parenteral ernæring med mulig samtidig leversvigt og et forlænget intensivafdelingsophold. Ætiologien er fortsat ukendt, selvom risikofaktorer for præmaturitet, enteral fodring, infektion og intestinal iskæmi er forbundet med NEC [3].

Den endelige fælles vej for NEC ser ud til, i det mindste delvist, at være medieret gennem den biologisk aktive phospholipid-blodpladeaktiverende faktor (PAF). Hver identificeret risikofaktor for NEC øger serumniveauerne af PAF hos præmature spædbørn[4, 5]. Desuden er serumniveauer af PAF-acetylhydrolase (PAF-AH), enzymet ansvarligt for at katabolisere PAF, lavere hos præmature spædbørn sammenlignet med fuldbårne spædbørn og lavere hos fuldbårne spædbørn sammenlignet med små børn og voksne [6, 7]. Selvom der ikke er udført kliniske forsøg med PAF-antagonister i for tidligt fødte spædbørn, forhindrer forskellige PAF-antagonister NEC-lignende klinisk sygdom i dyremodeller [8-10].

Andre data fra dyremodeller tyder på en fremtrædende rolle af den polymorfonukleære leukocyt (PMN) i patogenesen af ​​NEC. Musemeche et al. induceret NEC-lignende sygdom hos rotter ved intra-aorta-injektion af PAF [11]. De brugte vinblastin, et kemoterapeutisk middel med en bivirkningsprofil, der er signifikant for induktion af neutropeni, til at inducere neutropeni hos rotter fire dage før intraaorta-injektion af PAF. Den vinblastin-inducerede neutropeni var beskyttende for de kliniske og patologiske manifestationer af NEC-lignende sygdom. Andre efterforskere har påvist en stigning i PAF-niveauer i mave-tarmkanalen hos rotter udsat for tarmiskæmi/reperfusion. De forhøjede niveauer af intestinal PAF blev derefter vist at tiltrække kemo og prime PMN'er [12].

Rollen af ​​det humane PMN i det akutte inflammatoriske respons er veldokumenteret. De spiller en fundamental rolle i det ikke-specifikke immunrespons og rekrutteres hurtigt til områder med skade eller betændelse, hvor de deltager i bakteriel fagocytose og drab. Lidelser forbundet med en mangel eller svækkelse af PMN'er (neutropeni, kronisk granulomatøs sygdom, leukocytadhæsionsmangel) disponerer for infektioner med gram-negative og gram-positive bakterier [13]. Imidlertid er regulering af denne potente komponent af den akutte inflammatoriske reaktion bydende nødvendig. Lidelser såsom ARDS, iskæmi/reperfusionsskade og leddegigt ser ud til at skyldes dysreguleringen af ​​PMN'ernes akutte inflammatoriske respons [1].

De molekylære mekanismer, der regulerer PMN'ernes respons ved akut inflammation, er ikke fuldt ud forstået. Ved neutrofil priming er aktiveringen af ​​NADPH-oxidaseenzymet via receptormedieret stimulering med mediatorer såsom fMLP eller PAF en stadig mere kompleks proces, der involverer forskellige cellulære sekundære budbringere og Rho-familien GTPase Rac2 [14, 15]. Mekanismerne, der regulerer PMN-syntese og frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner, såsom IL-8, er mindre velkendte. Mekanismerne, der regulerer PMN-apoptose, er heller ikke godt forstået. In vitro og in vivo undersøgelser indikerer, at de pro-inflammatoriske midler, der er ansvarlige for priming af humane PMN'er, også påvirker levetiden af ​​disse celler ved at forsinke PMN'ernes indbyggede kapacitet til at gennemgå apoptose. In vitro undersøgelser af humane PMN'er viser, at pro-inflammatoriske mediatorer som Granulocyt/Macrophage - Colony Stimulating Factor (GM-CSF), Interleukin-8 (IL-8), Lipopolysaccharide (LPS), Komplement 5a (C5a) og Interleukin-6 ( IL-6) hæmmer PMN-apoptose, mens Tumor Necrosis Factor (TNF) og Fas-ligand (Fas-L) accelererer hastigheden af ​​neutrofil apoptose [16].