NET: ochrona lub szkoda w stanach zapalnych lub infekcjach u noworodków

Wiele chorób pediatrycznych, w tym zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), posocznica, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i przewlekła choroba płuc noworodków (CLD), wiąże się z dysregulacją ostrej odpowiedzi zapalnej [1]. Tak samo jest z martwiczym zapaleniem jelit (NEC). NEC, choroba wcześniaków, dotyka 10% niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową. Choroba ta często kończy się śmiercią [2]. Mniej znaczące, ale mimo to druzgocące następstwa obejmują perforację jelit, zespół krótkiego jelita, przedłużone całkowite żywienie pozajelitowe z możliwą współistniejącą niewydolnością wątroby oraz przedłużony pobyt na oddziale intensywnej terapii. Etiologia pozostaje nieznana, chociaż czynniki ryzyka wcześniactwa, żywienie dojelitowe, infekcja i niedokrwienie jelit są związane z NEC [3].

Wydaje się, że ostateczny wspólny szlak NEC, przynajmniej częściowo, odbywa się za pośrednictwem biologicznie aktywnego fosfolipidowego czynnika aktywującego płytki krwi (PAF). Każdy zidentyfikowany czynnik ryzyka NEC zwiększa stężenie PAF w surowicy wcześniaków [4, 5]. Ponadto stężenie PAF-acetylohydrolazy (PAF-AH), enzymu odpowiedzialnego za katabolizację PAF, jest niższe u wcześniaków w porównaniu z niemowlętami urodzonymi o czasie i niższe u niemowląt urodzonych o czasie w porównaniu z małymi dziećmi i dorosłymi [6, 7]. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych antagonistów PAF u wcześniaków, różni antagoniści PAF zapobiegają chorobie klinicznej podobnej do NEC w modelach zwierzęcych [8-10].

Inne dane z modeli zwierzęcych sugerują znaczącą rolę leukocytów polimorfojądrowych (PMN) w patogenezie NEC. Musemeche i in. indukowali chorobę podobną do NEC u szczurów przez śródaortalne wstrzyknięcie PAF [11]. Użyli winblastyny, środka chemioterapeutycznego o profilu skutków ubocznych istotnych dla wywołania neutropenii, aby wywołać neutropenię u szczurów cztery dni przed wstrzyknięciem PAF do aorty. Neutropenia indukowana winblastyną chroniła przed klinicznymi i patologicznymi objawami choroby podobnej do NEC. Inni badacze wykazali wzrost poziomu PAF w przewodzie pokarmowym szczurów poddanych niedokrwieniu/reperfuzji jelit. Następnie wykazano, że podwyższone poziomy jelitowego PAF przyciągają i pobudzają PMN przez chemioterapię [12].

Rola ludzkiego PMN w ostrej odpowiedzi zapalnej jest dobrze udokumentowana. Odgrywają fundamentalną rolę w niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej i są szybko rekrutowane do obszarów urazu lub zapalenia, gdzie uczestniczą w fagocytozie i zabijaniu bakterii. Zaburzenia związane z niedoborem lub upośledzeniem PMN (neutropenia, przewlekła choroba ziarniniakowa, niedobór adhezji leukocytów) predysponują do zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi i Gram-dodatnimi [13]. Jednak regulacja tego silnego składnika ostrej odpowiedzi zapalnej jest konieczna. Zaburzenia takie jak ARDS, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne i reumatoidalne zapalenie stawów wydają się wynikać z rozregulowania ostrej odpowiedzi zapalnej PMN [1].

Mechanizmy molekularne regulujące odpowiedź PMN w ostrym zapaleniu nie są w pełni poznane. W primingu neutrofili aktywacja enzymu oksydazy NADPH poprzez stymulację za pośrednictwem receptora mediatorami, takimi jak fMLP lub PAF, jest coraz bardziej złożonym procesem obejmującym różne wtórne przekaźniki komórkowe i GTPazę Rac2 z rodziny Rho [14, 15]. Mechanizmy regulujące syntezę PMN i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak IL-8, są mniej poznane. Mechanizmy regulujące apoptozę PMN również nie są dobrze poznane. Badania in vitro i in vivo wskazują, że czynniki prozapalne odpowiedzialne za pobudzanie ludzkich PMN również wpływają na długowieczność tych komórek, opóźniając wbudowaną zdolność PMN do ulegania apoptozie. Badania in vitro ludzkich PMN wykazały, że mediatory prozapalne, takie jak czynnik stymulujący kolonie granulocytów/makrofagów (GM-CSF), interleukina-8 (IL-8), lipopolisacharyd (LPS), dopełniacz 5a (C5a) i interleukina-6 ( IL-6) hamują apoptozę PMN, podczas gdy czynnik martwicy nowotworów (TNF) i ligand Fas (Fas-L) przyspieszają tempo apoptozy neutrofili [16].